Studie ipilimumabu, nivolumabu a kabozantinibu u pacientů s kožním melanomem

Kritéria pro zařazení:

1. Histologicky (nebo cytologicky) potvrzená diagnóza metastatického kožního melanomu.

2. Předchozí terapie:

   1. Musí být dříve léčeno inhibitorem imunitního kontrolního bodu zaměřeným na PD-1 nebo PD-L1.
   2. Progrese onemocnění po léčbě předchozí terapií anti-PD-1/PD-L1 musí být potvrzena alespoň 4 týdny po prvním zobrazení, které prokáže progresi onemocnění, aby se vyloučila pseudoprogrese.
   3. Předchozí léčba inhibitory BRAF/MEK (před nebo po léčbě anti-PD-1(L1)) je povolena, ale není vyžadována.
   4. Vhodné jsou pacientky, u kterých se rozvine neresekovatelné/metastatické onemocnění během podávání nebo po dokončení adjuvantní systémové anti-PD-1/PD-L1 terapie.
3. Zotavení na výchozí hodnotu nebo ≤ 1. stupeň CTCAE v5 z toxicit souvisejících s jakoukoli předchozí léčbou, pokud nejsou AE klinicky nevýznamné a/nebo stabilní při podpůrné léčbě.
4. Muži a ženy ve věku ≥ 18 let

5. Měřitelné onemocnění splňující následující kritéria iRECIST:

   1. Alespoň 1 léze o ≥1,0 ​​cm v nejdelším průměru u nelymfatické uzliny nebo >1,5 cm v průměru v krátké ose pro metastázu lymfatických uzlin, která je sériově měřitelná podle iRECIST pomocí počítačové tomografie/magnetické rezonance (CT/ MRI).
   2. Léze, které byly podrobeny externí radioterapii, musí vykazovat známky progrese onemocnění, aby se kvalifikovaly jako cílová léze.
6. Stav výkonu ECOG ≤ 1

7. Přiměřená srdeční funkce, jak je definována:

   1. Ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %, jak je stanoveno skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA) nebo echokardiogramem,
   2. Základní interval QTc ≤ 480 ms

8. Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně na základě splnění všech následujících laboratorních kritérií během 14 dnů před první dávkou studijní léčby:

   1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1500/µL bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.
   2. Počet bílých krvinek ≥ 2500/µl.
   3. Krevní destičky ≥ 100 000/µL bez transfuze.
   4. Hemoglobin ≥ 9 g/dl (≥ 90 g/l).
   5. Alaninaminotransferáza (ALT), aspartátaminotransferáza (AST) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3x horní hranice normy (ULN). ALP ≤ 5x ULN s dokumentovanými kostními metastázami.
   6. Celkový bilirubin < 1,5 x ULN. Poznámka: Jedincům, kteří mají hladinu celkového bilirubinu >1,5 x ULN, bude povolen přístup, pokud je jejich hladina nepřímého bilirubinu < 1,5 x ULN (tj. účastníci s podezřením nebo známou diagnózou Gilbertova syndromu)
   7. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR nebo test parciálního tromboplastinového času (PTT) < 1,3x laboratorní ULN

   9. Sérový kreatinin ≤ 1,5x ULN nebo vypočtená clearance kreatininu ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/s) pomocí Cockcroft-Gaultovy rovnice:

      Muži: (140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72) Ženy: [(140 – věk) x hmotnost (kg)/(sérový kreatinin [mg/dl] × 72)] × 0,85

   10. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) nebo protein v moči ≤ 1 g za 24 hodin.
9. Schopný porozumět požadavkům protokolu a dodržovat je a musí mít podepsaný dokument informovaného souhlasu.
10. Sexuálně aktivní fertilní subjekty a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (např. bariérových metod, včetně mužského kondomu, ženského kondomu nebo bránice se spermicidním gelem) v průběhu studie a po dobu 4 měsíců po poslední dávce cabozantinibu a 3 měsíce po poslední dávce ipilimumabu a 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu.
11. Účastnice ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) při screeningu, do 24 hodin před podáním první dávky studovaného léku a poté každých 4 týdny během léčby.

12. Účastníci ve fertilním věku souhlasí s používáním vysoce účinných metod antikoncepce počínaje první dávkou přidělené studijní intervence do 5 měsíců po poslední dávce studijní terapie. Účastnicemi ve fertilním věku jsou ty, které nejsou prokázané po menopauze. Postmenopauza je definována jako některá z následujících:

    1. Amenorea 1 rok nebo déle po ukončení exogenní hormonální léčby
    2. Hladiny luteinizačního hormonu (LH) a folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí u žen do 50 let
    3. Radiačně indukovaná ooforektomie s poslední menstruací před > 1 rokem
    4. Chemoterapií navozená menopauza s intervalem > 1 rok od poslední menstruace
    5. Chirurgická sterilizace (bilaterální ooforektomie nebo hysterektomie

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí terapie:

   1. Předchozí systémová léčba během 2 týdnů cyklu 1 den 1
   2. Předchozí léčba inhibitorem VEGF(R) samotným nebo v kombinaci s inhibitorem(i) imunitního kontrolního bodu.
   3. Předchozí terapie anti-CTLA-4 protilátkou
2. Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Účastníci s diabetes mellitus typu I, reziduální hypotyreózou v důsledku autoimunitní tyreoiditidy vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie), které nevyžadují systémovou léčbu, se mohou zapsat.
3. Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg prednisonu denně nebo ekvivalent) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od podání studovaného léku. Inhalační nebo topické steroidy jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění.
4. Anamnéza alergie nebo přecitlivělosti na jakoukoli monoklonální protilátku

5. Předchozí nebo souběžná malignita během 3 let od vstupu do studia, s následujícími výjimkami:

   1. adekvátně léčená bazocelulární nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře, intraepiteliální novotvar prostaty, karcinom in situ děložního čípku nebo jiná neinvazivní nebo indolentní malignita; NEBO
   2. jiné solidní nádory léčené kurativním způsobem, u kterých je očekávaná míra recidivy během 5 let < 5 %.

6. Zhoršená kardiovaskulární funkce nebo klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně některého z následujících:

   1. Akutní koronární syndromy v anamnéze (včetně infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, bypassu koronárních tepen, koronární angioplastiky nebo stentování) < 6 měsíců před screeningem,
   2. Symptomatické městnavé srdeční selhání (tj. stupeň 2 nebo vyšší), anamnéza nebo současné známky klinicky významné srdeční arytmie a/nebo abnormality vedení < 6 měsíců před screeningem. Mezi výjimky patří asymptomatická/dobře kontrolovaná fibrilace síní/flutter nebo paroxysmální supraventrikulární tachykardie;
   3. Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako přetrvávající zvýšení systolického krevního tlaku ≥ 140 mmHg nebo diastolického krevního tlaku ≥ 90 mmHg, i přes medikamentózní terapii

7. Tromboembolické nebo cerebrovaskulární příhody v anamnéze ≤ 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Příklady zahrnují přechodné ischemické ataky, cerebrovaskulární příhody, hemodynamicky významnou (tj. masivní nebo submasivní) hlubokou žilní trombózu nebo plicní embolii.

   Poznámka: Jedinci s hlubokou žilní trombózou nebo plicní embolií, která nevede k hemodynamické nestabilitě, se mohou zapsat, pokud dostávají stabilní dávku antikoagulancií po dobu alespoň 4 týdnů.

   Poznámka: Mohou být zařazeni jedinci s tromboembolickými příhodami souvisejícími se zavedenými katetry nebo jinými postupy.

8. Známá pozitivní sérologie na HIV (virus lidské imunodeficience), aktivní hepatitidu B a/nebo aktivní infekci hepatitidy C
9. Zhoršená gastrointestinální funkce nebo onemocnění, které může významně změnit absorpci cabozantinibu (např. nekontrolované zvracení nebo malabsorpční syndrom)
10. Souběžná neuromuskulární porucha spojená s potenciálem zvýšené CK (např. zánětlivé myopatie, svalová dystrofie, amyotrofická laterální skleróza, spinální svalová atrofie)
11. Jakýkoli jiný stav, který by podle úsudku zkoušejícího kontraindikoval účast jednotlivce v klinické studii z důvodu obav o bezpečnost nebo dodržování postupů klinické studie, např. infekce/zánět, střevní obstrukce, neschopnost spolknout léky, sociální/psychologické problémy atd. .
12. Účastníci, kteří podstoupili větší chirurgický zákrok (např. intrakraniální, nitrohrudní nebo nitrobřišní chirurgii) ≤ 3 týdny před zahájením studie s lékem, menší chirurgický zákrok < 10 dní před zahájením léčby zkoumaným lékem nebo kteří se neuzdravili z vedlejších účinků takového postupu. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby.
13. Účastnice, které jsou těhotné nebo kojící (kojící)
14. Vězni nebo jednotlivci, kteří jsou nedobrovolně uvězněni
15. Zdravotní, psychiatrické, kognitivní nebo jiné stavy, které mohou ohrozit schopnost účastníka porozumět informacím o pacientovi, dát informovaný souhlas, dodržovat protokol studie nebo dokončit studii
16. Pacienti s leptomeningeálním postižením melanomem

17. Účastníci s metastázami do CNS nebo leptomeningeální karcinomatózou nejsou způsobilí, pokud:

    1. Metastázy do CNS byly léčeny a zůstaly stabilní rentgenovým vyšetřením alespoň 4 týdny po terapii řízené CNS a/nebo:
    2. Existuje ≤5 asymptomatických neléčených metastáz do CNS, každá o velikosti ne větší než 10 mm.
    3. Způsobilí jedinci musí být neurologicky asymptomatičtí a bez léčby kortikosteroidy v době první dávky studijní léčby.“
18. Radiační léčba kostních metastáz během 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů nebo systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby; pokračující klinicky relevantní komplikace z předchozí radiační terapie nejsou způsobilé
19. Současná antikoagulace s kumarinovými činidly (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímým inhibitorem faktoru Xa betrixabanem nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrelem). Povolené antikoagulancia jsou následující:
20. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
21. Terapeutické dávky LMWH nebo antikoagulace s přímými inhibitory faktoru Xa rivaroxabanem, edoxabanem nebo apixabanem u jedinců bez známých mozkových metastáz, kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací antikoagulační režim nebo nádor.
22. Podání živé, oslabené vakcíny během 30 dnů před první dávkou studijní léčby
23. Důkaz nádoru napadajícího GI trakt, aktivní peptický vřed, IBD, divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida, akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku
24. Břišní píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou studijní léčby. Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou studijní léčby
25. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze během 12 týdnů před první dávkou studijní léčby
26. Kavitující plicní léze nebo známý projev endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění
27. Léze napadající nebo obalující jakékoli velké krevní cévy.
28. Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie, polékové pneumonitidy, idiopatické pneumonitidy nebo známky aktivní pneumonitidy při screeningu CT hrudníku.
29. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti.
30. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C).
31. Požadavek na hemodialýzu nebo peritoneální dialýzu.
32. Historie transplantace solidních orgánů nebo alogenních kmenových buněk.
33. QTcF > 500 ms během 14 dnů před první dávkou studijní léčby (Poznámka: Může být také uvedeno v zařazení jako ≤ 500 ms)