Studio di Ipilimumab, Nivolumab e Cabozantinib in pazienti con melanoma cutaneo

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi istologicamente (o citologicamente) confermata di melanoma cutaneo metastatico.

2. Terapia precedente:

   1. Deve essere stato trattato in precedenza con un inibitore del checkpoint immunitario mirato a PD-1 o PD-L1.
   2. La progressione della malattia dopo il trattamento con una precedente terapia anti-PD-1/PD-L1 deve essere confermata almeno 4 settimane dopo la prima imaging che mostra la progressione della malattia per escludere la pseudoprogressione.
   3. Una precedente terapia con inibitori BRAF/MEK (prima o dopo la terapia anti-PD-1(L1)) è consentita ma non richiesta.
   4. Sono ammissibili i pazienti che sviluppano una malattia non resecabile/metastatica mentre ricevono o dopo il completamento della terapia sistemica adiuvante anti-PD-1/PD-L1.
3. Recupero al basale o ≤ Grado 1 CTCAE v5 da tossicità correlate a trattamenti precedenti, a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi e/o stabili con la terapia di supporto.
4. Uomini e donne, di età ≥ 18 anni

5. Malattia misurabile che soddisfa i seguenti criteri iRECIST:

   1. Almeno 1 lesione di ≥1,0 ​​cm nel diametro più lungo per un non linfonodo o >1,5 cm nel diametro dell'asse corto per una metastasi linfonodale misurabile in serie secondo iRECIST mediante tomografia computerizzata/risonanza magnetica (TC/ risonanza magnetica).
   2. Le lesioni sottoposte a radioterapia a fasci esterni devono mostrare segni di progressione della malattia per qualificarsi come lesione target.
6. Performance status ECOG ≤ 1

7. Adeguata funzione cardiaca, come definita da:

   1. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato da una scansione di acquisizione multigated (MUGA) o ecocardiogramma,
   2. Intervallo QTc basale ≤ 480 ms

8. Adeguata funzionalità degli organi e del midollo, basata sul rispetto di tutti i seguenti criteri di laboratorio entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio:

   1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1500/µL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti.
   2. Conta leucocitaria ≥ 2500/µL.
   3. Piastrine ≥ 100.000/µL senza trasfusione.
   4. Emoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3 volte il limite superiore della norma (ULN). ALP ≤ 5x ULN con metastasi ossee documentate.
   6. Bilirubina totale < 1,5 x ULN. Nota: gli individui che hanno un livello di bilirubina totale> 1,5 X ULN saranno ammessi se il loro livello di bilirubina indiretta è <1,5 x ULN (ovvero, partecipanti con diagnosi sospetta o nota della sindrome di Gilbert)
   7. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 1,3 volte l'ULN di laboratorio

   9. Creatinina sierica ≤ 1,5x ULN o clearance della creatinina calcolata ≥ 40 ml/min (≥ 0,675 ml/sec) utilizzando l'equazione di Cockcroft-Gault:

      Maschi: (140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72) Femmine: [(140 - età) x peso (kg)/(creatinina sierica [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) o proteine ​​nelle urine delle 24 ore ≤ 1 g.
9. In grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e deve aver firmato il documento di consenso informato.
10. I soggetti fertili sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi accettati dal punto di vista medico (ad es. Metodi di barriera, inclusi preservativo maschile, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante il corso dello studio e per 4 mesi dopo l'ultima dose di cabozantinib e 3 mesi dopo l'ultima dose di ipilimumab e 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.
11. I partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di gonadotropina corionica umana [HCG]) allo screening, entro 24 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio, e poi ogni 4 settimane durante il trattamento.

12. I partecipanti in età fertile accettano di utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci a partire dalla prima dose dell'intervento dello studio assegnato fino a 5 mesi dopo l'ultima dose della terapia dello studio. I partecipanti in età fertile sono quelli che non hanno dimostrato di essere in postmenopausa. La postmenopausa è definita come una delle seguenti condizioni:

    1. Amenorroica per 1 anno o più dopo la cessazione dei trattamenti ormonali esogeni
    2. Livelli dell'ormone luteinizzante (LH) e dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo post-menopausale per le donne sotto i 50 anni
    3. Ovariectomia indotta da radiazioni con ultime mestruazioni > 1 anno fa
    4. Menopausa indotta da chemioterapia con intervallo >1 anno dall'ultima mestruazione
    5. Sterilizzazione chirurgica (ooforectomia bilaterale o isterectomia

Criteri di esclusione:

1. Terapia precedente:

   1. Precedente terapia sistemica entro 2 settimane dal ciclo 1 giorno 1
   2. Terapia precedente con un inibitore del VEGF(R) da solo o in combinazione con uno o più inibitori del checkpoint immunitario.
   3. Precedente terapia con un anticorpo anti-CTLA-4
2. - Partecipanti con malattia autoimmune attiva, nota o sospetta. Possono iscriversi partecipanti con diabete mellito di tipo I, ipotiroidismo residuo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo sostituzione ormonale, disturbi della pelle (come vitiligine, psoriasi o alopecia) che non richiedono trattamento sistemico.
3. - Partecipanti con una condizione che richiede un trattamento sistemico con corticosteroidi (> 10 mg al giorno di prednisone o equivalente) o altri farmaci immunosoppressori entro 14 giorni dalla somministrazione del farmaco in studio. Gli steroidi per via inalatoria o topica sono consentiti in assenza di malattia autoimmune attiva.
4. Storia di allergia o ipersensibilità a qualsiasi anticorpo monoclonale

5. Tumore maligno precedente o concomitante entro 3 anni dall'ingresso nello studio, con le seguenti eccezioni:

   1. carcinoma cutaneo a cellule basali o squamose adeguatamente trattato, carcinoma superficiale della vescica, neoplasia intraepiteliale della prostata, carcinoma in situ della cervice o altra neoplasia maligna non invasiva o indolente; O
   2. altri tumori solidi trattati in modo curativo in cui il tasso atteso di recidiva entro 5 anni è < 5%.

6. Funzione cardiovascolare compromessa o malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse le seguenti:

   1. Storia di sindromi coronariche acute (inclusi infarto miocardico, angina instabile, bypass coronarico, angioplastica coronarica o stent) <6 mesi prima dello screening,
   2. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica (es. Grado 2 o superiore), storia o evidenza attuale di aritmia cardiaca clinicamente significativa e/o anomalia della conduzione <6 mesi prima dello screening. Le eccezioni includono fibrillazione/flutter atriale asintomatico/ben controllato o tachicardia sopraventricolare parossistica;
   3. Ipertensione incontrollata definita come aumento persistente della pressione arteriosa sistolica ≥ 140 mmHg o della pressione arteriosa diastolica ≥ 90 mmHg, nonostante la terapia medica

7. Storia di eventi tromboembolici o cerebrovascolari ≤ 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. Gli esempi includono attacchi ischemici transitori, accidenti cerebrovascolari, trombosi venosa profonda emodinamicamente significativa (cioè massiccia o submassiccia) o emboli polmonari.

   Nota: gli individui con trombosi venosa profonda o embolia polmonare che non provocano instabilità emodinamica possono arruolarsi purché ricevano una dose stabile di anticoagulanti per almeno 4 settimane.

   Nota: possono essere arruolati soggetti con eventi tromboembolici correlati a cateteri permanenti o altre procedure.

8. Sierologia positiva nota per HIV (virus dell'immunodeficienza umana), epatite B attiva e/o infezione da epatite C attiva
9. Funzione gastrointestinale compromessa o malattia che può alterare significativamente l'assorbimento di cabozantinib (ad es. vomito incontrollato o sindrome da malassorbimento)
10. Disturbo neuromuscolare concomitante associato al potenziale di CK elevato (ad es. miopatie infiammatorie, distrofia muscolare, sclerosi laterale amiotrofica, atrofia muscolare spinale)
11. Qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello Sperimentatore, controindica la partecipazione di un individuo allo studio clinico a causa di problemi di sicurezza o rispetto delle procedure dello studio clinico, ad esempio infezione/infiammazione, ostruzione intestinale, incapacità di deglutire farmaci, problemi sociali/psicologici, ecc. .
12. - Partecipanti sottoposti a chirurgia maggiore (ad es. chirurgia intracranica, intratoracica o intra-addominale) ≤ 3 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, chirurgia minore <10 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio o che non si sono ripresi dagli effetti collaterali di tale procedura. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio.
13. Partecipanti in gravidanza o allattamento (allattamento)
14. Prigionieri o individui che sono incarcerati involontariamente
15. Condizioni mediche, psichiatriche, cognitive o di altro tipo che possono compromettere la capacità del partecipante di comprendere le informazioni sul paziente, fornire il consenso informato, rispettare il protocollo dello studio o completare lo studio
16. Pazienti con coinvolgimento leptomeningeo da melanoma

17. I partecipanti con metastasi del sistema nervoso centrale o carcinomatosi leptomeningea non sono idonei a meno che:

    1. Le metastasi del SNC sono state trattate e sono rimaste stabili mediante valutazione radiografica almeno 4 settimane dopo la terapia diretta al SNC e/o:
    2. Ci sono ≤5 metastasi del SNC non trattate asintomatiche che misurano non più grandi di 10 mm ciascuna.
    3. I soggetti eleggibili devono essere neurologicamente asintomatici e senza trattamento con corticosteroidi al momento della prima dose del trattamento in studio."
18. Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane o trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio; le complicanze clinicamente rilevanti in corso da una precedente radioterapia non sono ammissibili
19. Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (ad es. warfarin), inibitori diretti della trombina (ad es. dabigatran), inibitore diretto del fattore Xa betrixaban o inibitori piastrinici (ad es. clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:
20. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
21. Dosi terapeutiche di LMWH o anticoagulanti con inibitori diretti del fattore Xa rivaroxaban, edoxaban o apixaban in soggetti senza metastasi cerebrali note che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute al regime anticoagulante o il tumore.
22. Somministrazione di un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento in studio
23. Evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, IBD, diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico
24. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose del trattamento in studio. La completa guarigione dell'ascesso intra-addominale deve essere confermata prima della prima dose del trattamento in studio
25. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso o altra storia di sanguinamento significativo nelle 12 settimane precedenti la prima dose del trattamento in studio
26. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale
27. Lesioni che invadono o racchiudono i principali vasi sanguigni.
28. Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa, polmonite indotta da farmaci, polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva alla scansione TC del torace.
29. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce.
30. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C).
31. Necessità di emodialisi o dialisi peritoneale.
32. Storia di trapianto di organi solidi o di cellule staminali allogeniche.
33. QTcF > 500 msec entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento in studio (Nota: potrebbe anche essere elencato nell'inclusione come ≤ 500 msec)