피부 흑색종 환자에서 Ipilimumab, Nivolumab 및 Cabozantinib에 대한 연구

포함 기준:

1. 조직학적으로(또는 세포학적으로) 확인된 전이성 피부 흑색종 진단.

2. 이전 치료:

   1. 이전에 PD-1 또는 PD-L1을 표적으로 하는 면역 체크포인트 억제제로 치료를 받았어야 합니다.
   2. 사전 항-PD-1/PD-L1 요법으로 치료한 후 질병 진행은 가성 진행을 배제하기 위해 질병 진행을 나타내는 첫 번째 영상 촬영 후 최소 4주 후에 확인되어야 합니다.
   3. BRAF/MEK 억제제를 사용한 선행 요법(항-PD-1(L1) 요법 전 또는 후)은 허용되지만 필수는 아닙니다.
   4. 보조 전신 항-PD-1/PD-L1 요법을 받고 있거나 완료한 후에 절제 불가능/전이성 질환이 발병한 환자가 자격이 있습니다.
3. AE(들)가 임상적으로 중요하지 않고/않거나 보조 요법에서 안정적이지 않는 한, 임의의 이전 치료와 관련된 독성으로부터 기준선 또는 ≤ 1 등급 CTCAE v5로의 회복.
4. 만 18세 이상 남녀

5. 다음 iRECIST 기준을 충족하는 측정 가능한 질병:

   1. 컴퓨터 단층촬영/자기공명영상(CT/ MRI).
   2. 외부 빔 방사선 요법을 받은 병변은 표적 병변으로 자격을 갖추기 위해 질병 진행의 증거를 보여야 합니다.
6. ECOG 수행 상태 ≤ 1

7. 다음에 의해 정의되는 적절한 심장 기능:

   1. MUGA(Multigated Acquisition) 스캔 또는 심초음파에 의해 결정된 좌심실 박출률(LVEF) ≥ 50%,
   2. 기준선 QTc 간격 ≤ 480ms

8. 연구 치료의 첫 투여 전 14일 이내에 다음 실험실 기준을 모두 충족하는 것을 기준으로 적절한 장기 및 골수 기능:

   1. 절대 호중구 수(ANC) ≥ 1500/µL(과립구 콜로니 자극 인자 지원 없음).
   2. 백혈구 수 ≥ 2500/µL.
   3. 수혈 없이 혈소판 ≥ 100, 000/µL.
   4. 헤모글로빈 ≥ 9g/dL(≥ 90g/L).
   5. ALT(Alanine aminotransferase), AST(aspartate aminotransferase) 및 ALP(alkaline phosphatase) ≤ 3x 정상 상한치(ULN). 문서화된 뼈 전이가 있는 ALP ≤ 5x ULN.
   6. 총 빌리루빈 < 1.5 x ULN. 참고: 간접 빌리루빈 수치가 < 1.5 x ULN인 경우 총 빌리루빈 수치가 >1.5 X ULN인 개인(즉, 길버트 증후군 진단이 의심되거나 알려진 참가자)
   7. 혈청 알부민 ≥ 2.8g/dl.
   8. (PT)/INR 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사 < 실험실 ULN의 1.3배

   9. 혈청 크레아티닌 ≤ 1.5x ULN 또는 Cockcroft-Gault 방정식을 사용하여 계산된 크레아티닌 청소율 ≥ 40mL/min(≥ 0.675mL/sec):

      남성: (140 - 연령) x 체중(kg)/(혈청 크레아티닌[mg/dL] × 72) 여성: [(140 - 연령) x 체중(kg)/(혈청 크레아티닌[mg/dL] × 72)] × 0.85

   10. 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1mg/mg(≤ 113.2mg/mmol) 또는 24시간 소변 단백질 ≤ 1g.
9. 프로토콜 요구 사항을 이해하고 준수할 수 있으며 사전 동의 문서에 서명해야 합니다.
10. 성적으로 활동적인 가임 피험자와 그 파트너는 연구 과정 동안 그리고 마지막 피임약 투여 후 4개월 동안 의학적으로 허용되는 피임 방법(예: 남성용 콘돔, 여성용 콘돔 또는 살정제 젤이 포함된 격막을 포함하는 차단 방법)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 카보잔티닙 및 이필리무맙 마지막 투여 후 3개월 및 니볼루맙 마지막 투여 후 5개월.
11. 가임 가능성이 있는 참가자는 스크리닝 시, 연구 약물의 첫 번째 투여량을 받기 전 24시간 이내에, 그리고 이후 매 4주동안 치료중.

12. 가임 가능성이 있는 참가자는 할당된 연구 개입의 첫 번째 용량부터 연구 요법의 마지막 용량 후 5개월까지 매우 효과적인 피임 방법을 사용하는 데 동의합니다. 가임기 참여자는 폐경기가 입증되지 않은 사람들입니다. 폐경기는 다음 중 하나로 정의됩니다.

    1. 외인성 호르몬 치료 중단 후 1년 이상 무월경
    2. 50세 미만 여성의 폐경 후 범위에서 황체 형성 호르몬(LH) 및 여포 자극 호르몬(FSH) 수치
    3. 마지막 월경이 >1년 전인 방사선 유도 난소 절제술
    4. 마지막 월경 이후 간격이 1년 이상인 화학 요법으로 인한 폐경
    5. 외과적 불임법(양측 난소절제술 또는 자궁적출술)

제외 기준:

1. 이전 치료:

   1. 주기 1일 1일의 2주 이내 이전 전신 요법
   2. VEGF(R) 억제제 단독 또는 면역 체크포인트 억제제(들)와 병용하는 선행 요법.
   3. 항-CTLA-4 항체를 사용한 선행 요법
2. 활동성, 알려지거나 의심되는 자가면역 질환이 있는 참여자. 제1형 당뇨병, 호르몬 대체만 필요한 자가면역 갑상선염으로 인한 잔류 갑상선 기능 저하증, 전신 치료가 필요하지 않은 피부 질환(예: 백반증, 건선 또는 탈모증)이 있는 참가자는 등록할 수 있습니다.
3. 연구 약물 투여 14일 이내에 코르티코스테로이드(> 10 mg 매일 프레드니손 또는 등가물) 또는 기타 면역억제제를 사용한 전신 치료가 필요한 상태의 참가자. 활성 자가면역 질환이 없는 경우 흡입 또는 국소 스테로이드가 허용됩니다.
4. 단클론 항체에 대한 알레르기 또는 과민증의 병력

5. 다음을 제외하고 연구 시작 3년 이내의 이전 또는 동시 악성 종양:

   1. 적절하게 치료된 기저 또는 편평 세포 피부암, 표재성 방광암, 전립선 상피내 신생물, 자궁경부의 상피내암종, 또는 기타 비침습성 또는 무통성 악성종양; 또는
   2. 5년 이내에 예상되는 재발률이 < 5%인 근치적으로 치료되는 다른 고형 종양.

6. 다음 중 하나를 포함하여 손상된 심혈관 기능 또는 임상적으로 중요한 심혈관 질환:

   1. 스크리닝 전 6개월 미만의 급성 관상동맥 증후군(심근경색, 불안정 협심증, 관상동맥 우회술, 관상동맥 성형술 또는 스텐트 삽입 포함)의 병력,
   2. 증상이 있는 울혈성 심부전(예: 등급 2 이상), 스크리닝 전 6개월 미만의 임상적으로 유의한 심장 부정맥 및/또는 전도 이상에 대한 과거력 또는 현재 증거. 예외는 무증상/잘 조절되는 심방세동/조동 또는 발작성 심실상성 빈맥;
   3. 약물 치료에도 불구하고 수축기 혈압이 140mmHg 이상 또는 이완기 혈압이 90mmHg 이상으로 지속적으로 상승하는 조절되지 않는 고혈압

7. 연구 치료제의 첫 투여 전 ≤ 6개월 동안 혈전색전증 또는 뇌혈관 사건의 병력. 예는 일시적인 허혈 발작, 뇌혈관 사고, 혈역학적으로 중요한(즉, 거대 또는 준대형) 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증을 포함합니다.

   참고: 혈역학적 불안정성을 초래하지 않는 심부정맥 혈전증 또는 폐색전증이 있는 개인은 최소 4주 동안 안정적인 항응고제 용량을 유지하는 한 등록이 허용됩니다.

   참고: 내재 카테터 또는 기타 시술과 관련된 혈전색전증이 있는 사람은 등록할 수 있습니다.

8. HIV(인간 면역결핍 바이러스), 활동성 B형 간염 및/또는 활동성 C형 간염 감염에 대해 알려진 양성 혈청학
9. 위장 기능 장애 또는 카보잔티닙의 흡수를 현저하게 변화시킬 수 있는 질병(예: 조절되지 않는 구토 또는 흡수장애 증후군)
10. CK 상승 가능성과 관련된 동시 신경근 장애(예: 염증성 근병증, 근이영양증, 근위축성 측삭 경화증, 척수성 근위축)
11. 연구자의 판단에 따라 안전 문제 또는 임상 연구 절차 준수로 인해 임상 연구에 개인의 참여를 금하는 기타 모든 상태(예: 감염/염증, 장폐색, 약물을 삼킬 수 없음, 사회적/심리적 문제 등) .
12. 연구 약물 시작 전 ≤ 3주 동안 대수술(예: 두개내, 흉강 내 또는 복강 내 수술)을 받았거나, 연구 약물 시작 전 < 10일 전에 경미한 수술을 받았거나 이러한 절차의 부작용에서 회복되지 않은 참가자. 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처 치유가 완료되어야 합니다.
13. 임신 또는 수유 중인 참가자(수유부)
14. 비자발적으로 수감된 수감자 또는 개인
15. 환자 정보를 이해하고 사전 동의를 제공하며 연구 프로토콜을 준수하거나 연구를 완료하는 참가자의 능력을 손상시킬 수 있는 의학적, 정신과적, 인지적 또는 기타 상태
16. 흑색종에 의한 연수막 침범 환자

17. CNS 전이 또는 연수막 암종증이 있는 참가자는 다음이 아닌 한 자격이 없습니다.

    1. CNS 전이가 치료되었으며 CNS 지시 요법 후 최소 4주 및/또는:
    2. 각각 10 mm 이하로 측정되는 ≤5개의 무증상 미치료 CNS 전이가 있습니다.
    3. 적격 피험자는 신경학적으로 무증상이어야 하며 연구 치료의 첫 번째 투여 시점에 코르티코스테로이드 치료를 받지 않아야 합니다."
18. 2주 이내의 뼈 전이에 대한 방사선 요법, 4주 이내의 기타 방사선 요법, 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 6주 이내에 방사성 핵종을 이용한 전신 치료; 이전 방사선 요법으로 인한 진행 중인 임상 관련 합병증은 자격이 없습니다.
19. 쿠마린 제제(예: 와파린), 직접 트롬빈 억제제(예: 다비가트란), 직접 인자 Xa 억제제 베트릭사반 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와 병용 항응고제. 허용되는 항응고제는 다음과 같습니다.
20. 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 지침에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)의 예방적 사용.
21. 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 1주 동안 안정적인 용량의 항응고제를 복용하고 있는 알려진 뇌 전이가 없는 피험자에서 임상적으로 유의한 출혈 합병증 없이 LMWH의 치료 용량 또는 직접 인자 Xa 억제제 리바록사반, 에독사반 또는 아픽사반을 사용한 항응고제 항응고 요법 또는 종양.
22. 연구 치료제의 첫 투여 전 30일 이내에 약독화 생백신 투여
23. 위장관을 침범한 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, IBD, 게실염, 담낭염, 증상성 담관염 또는 충수염, 급성 췌장염, 급성 췌관 또는 총담관 폐쇄 또는 위출구 폐쇄의 증거
24. 연구 치료제의 첫 투여 전 6개월 이내의 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄 또는 복강내 농양. 복강 내 농양의 완전한 치유는 연구 치료제의 첫 번째 투여 전에 확인되어야 합니다.
25. 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈 또는 적혈구 >0.5 tsp(2.5ml)의 객혈 또는 연구 치료제의 첫 투여 전 12주 이내에 유의한 출혈의 기타 병력
26. 공동화 폐 병변(들) 또는 알려진 기관내 또는 기관지 질환 징후
27. 주요 혈관을 침범하거나 둘러싸는 병변.
28. 특발성 폐섬유증, 편성폐렴, 약물유발성폐렴, 특발성폐렴, 또는 흉부 CT 스캔 선별검사에서 활동성폐렴의 증거가 있는 병력.
29. 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절.
30. 중등도에서 중증의 간 장애(Child-Pugh B 또는 C).
31. 혈액 투석 또는 복막 투석에 대한 요구 사항.
32. 고형 장기 또는 동종 줄기 세포 이식의 병력.
33. 연구 치료제의 첫 투여 전 14일 이내에 QTcF > 500msec(참고: ≤ 500msec로 포함에 나열될 수도 있음)