Estudo de ipilimumabe, nivolumabe e cabozantinibe em pacientes com melanoma cutâneo

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico confirmado histologicamente (ou citologicamente) de melanoma cutâneo metastático.

2. Terapia prévia:

   1. Deve ter sido tratado anteriormente com um inibidor de checkpoint imunológico direcionado a PD-1 ou PD-L1.
   2. A progressão da doença após o tratamento com terapia anterior anti-PD-1/PD-L1 deve ser confirmada pelo menos 4 semanas após a primeira imagem mostrando a progressão da doença para descartar a pseudoprogressão.
   3. A terapia prévia com inibidores BRAF/MEK (antes ou depois da terapia anti-PD-1(L1)) é permitida, mas não obrigatória.
   4. Os pacientes que desenvolvem doença irressecável/metastática enquanto recebem ou após a conclusão da terapia anti-PD-1/PD-L1 sistêmica adjuvante são elegíveis.
3. Recuperação da linha de base ou ≤ Grau 1 CTCAE v5 de toxicidades relacionadas a quaisquer tratamentos anteriores, a menos que EA(s) sejam clinicamente não significativos e/ou estáveis ​​na terapia de suporte.
4. Homens e mulheres, com idade ≥ 18 anos

5. Doença mensurável que atende aos seguintes critérios iRECIST:

   1. Pelo menos 1 lesão de ≥1,0 ​​cm no diâmetro maior para um linfonodo não linfático ou >1,5 cm no diâmetro do eixo curto para uma metástase linfonodal que seja mensurável em série de acordo com iRECIST usando tomografia computadorizada/ressonância magnética (TC/ ressonância magnética).
   2. As lesões que receberam radioterapia de feixe externo devem mostrar evidências de progressão da doença para se qualificarem como uma lesão-alvo.
6. Estado de desempenho ECOG ≤ 1

7. Função cardíaca adequada, conforme definido por:

   1. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) ≥ 50%, conforme determinado por aquisição multigatada (MUGA) ou ecocardiograma,
   2. Intervalo QTc basal ≤ 480 ms

8. Função adequada de órgão e medula, com base no cumprimento de todos os seguintes critérios laboratoriais dentro de 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo:

   1. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1500/µL sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos.
   2. Contagem de glóbulos brancos ≥ 2500/µL.
   3. Plaquetas ≥ 100.000/µL sem transfusão.
   4. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (≥ 90 g/L).
   5. Alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotransferase (AST) e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 3x limite superior do normal (LSN). ALP ≤ 5x LSN com metástases ósseas documentadas.
   6. Bilirrubina total < 1,5 x LSN. Observação: Indivíduos com nível de bilirrubina total > 1,5 X LSN serão permitidos se o nível de bilirrubina indireta for < 1,5 x LSN (ou seja, participantes com suspeita ou diagnóstico conhecido de Síndrome de Gilbert)
   7. Albumina sérica ≥ 2,8 g/dl.
   8. (PT)/INR ou teste de tempo de tromboplastina parcial (PTT) < 1,3x o LSN laboratorial

   9. Creatinina sérica ≤ 1,5x LSN ou depuração de creatinina calculada ≥ 40mL/min (≥ 0,675mL/seg) usando a equação de Cockcroft-Gault:

      Homens: (140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72) Mulheres: [(140 - idade) x peso (kg)/(creatinina sérica [mg/dL] × 72)] × 0,85

   10. Relação proteína/creatinina na urina (UPCR) ≤ 1 mg/mg (≤ 113,2 mg/mmol) ou proteína na urina de 24 horas ≤ 1 g.
9. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo e deve ter assinado o documento de consentimento informado.
10. Indivíduos férteis sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção clinicamente aceitos (por exemplo, métodos de barreira, incluindo preservativo masculino, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 4 meses após a última dose de cabozantinib e 3 meses após a última dose de ipilimumab e 5 meses após a última dose de nivolumab.
11. As participantes com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) na triagem, dentro de 24 horas antes de receber a primeira dose do medicamento do estudo e, em seguida, a cada 4 semanas durante o tratamento.

12. As participantes com potencial para engravidar concordam em usar métodos contraceptivos altamente eficazes, começando com a primeira dose da intervenção do estudo designada até 5 meses após a última dose da terapia do estudo. Participantes com potencial para engravidar são aquelas que não estão comprovadamente na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como qualquer uma das seguintes:

    1. Amenorréica por 1 ano ou mais após a interrupção de tratamentos hormonais exógenos
    2. Níveis de hormônio luteinizante (LH) e hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa para mulheres com menos de 50 anos
    3. Ooforectomia induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás
    4. Menopausa induzida por quimioterapia com intervalo >1 ano desde a última menstruação
    5. Esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral ou histerectomia

Critério de exclusão:

1. Terapia prévia:

   1. Terapia sistêmica prévia dentro de 2 semanas do ciclo 1 dia 1
   2. Terapia prévia com um inibidor de VEGF(R) sozinho ou em combinação com inibidor(es) de ponto de checagem imunológico.
   3. Terapia prévia com um anticorpo anti-CTLA-4
2. Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo residual devido a tireoidite autoimune que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico podem se inscrever.
3. Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona ou equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias após a administração do medicamento em estudo. Esteróides inalatórios ou tópicos são permitidos na ausência de doença autoimune ativa.
4. História de alergia ou hipersensibilidade a qualquer anticorpo monoclonal

5. Malignidade anterior ou concomitante dentro de 3 anos da entrada no estudo, com as seguintes exceções:

   1. câncer de pele de células basais ou escamosas adequadamente tratado, câncer de bexiga superficial, neoplasia intraepitelial da próstata, carcinoma in situ do colo do útero ou outra malignidade não invasiva ou indolente; OU
   2. outros tumores sólidos tratados curativamente nos quais a taxa esperada de recorrência em 5 anos é < 5%.

6. Função cardiovascular prejudicada ou doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo qualquer um dos seguintes:

   1. História de síndromes coronarianas agudas (incluindo infarto do miocárdio, angina instável, cirurgia de revascularização do miocárdio, angioplastia coronariana ou stent) <6 meses antes da triagem,
   2. Insuficiência cardíaca congestiva sintomática (i.e. Grau 2 ou superior), história ou evidência atual de arritmia cardíaca clinicamente significativa e/ou anormalidade de condução <6 meses antes da triagem. As exceções incluem fibrilação/flutter atrial assintomático/bem controlado ou taquicardia supraventricular paroxística;
   3. Hipertensão não controlada definida como elevação persistente da pressão arterial sistólica ≥ 140 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 90 mmHg, apesar da terapia médica

7. Histórico de eventos tromboembólicos ou cerebrovasculares ≤ 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. Exemplos incluem ataques isquêmicos transitórios, acidentes cerebrovasculares, trombose venosa profunda hemodinamicamente significativa (isto é, maciça ou submaciça) ou embolia pulmonar.

   Nota: Indivíduos com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar que não resultam em instabilidade hemodinâmica podem se inscrever desde que estejam tomando uma dose estável de anticoagulantes por pelo menos 4 semanas.

   Nota: Indivíduos com eventos tromboembólicos relacionados a cateteres de demora ou outros procedimentos podem ser inscritos.

8. Sorologia positiva conhecida para infecção por HIV (vírus da imunodeficiência humana), hepatite B ativa e/ou hepatite C ativa
9. Função gastrointestinal prejudicada ou doença que pode alterar significativamente a absorção de cabozantinibe (por exemplo, vômito descontrolado ou síndrome de má absorção)
10. Distúrbio neuromuscular concomitante que está associado ao potencial de CK elevada (por exemplo, miopatias inflamatórias, distrofia muscular, esclerose lateral amiotrófica, atrofia muscular espinhal)
11. Qualquer outra condição que, no julgamento do Investigador, contra-indicaria a participação de um indivíduo no estudo clínico devido a questões de segurança ou conformidade com os procedimentos do estudo clínico, por exemplo, infecção/inflamação, obstrução intestinal, incapacidade de engolir medicamentos, questões sociais/psicológicas, etc. .
12. Participantes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (por exemplo, cirurgia intracraniana, intratorácica ou intra-abdominal) ≤ 3 semanas antes de iniciar o medicamento do estudo, cirurgia menor < 10 dias antes de iniciar o medicamento do estudo ou que não se recuperaram dos efeitos colaterais de tal procedimento. Os indivíduos devem ter cicatrização completa da ferida de uma grande cirurgia ou pequena cirurgia antes da primeira dose do tratamento do estudo.
13. Participantes grávidas ou amamentando (lactantes)
14. Prisioneiros ou indivíduos encarcerados involuntariamente
15. Condições médicas, psiquiátricas, cognitivas ou outras que possam comprometer a capacidade do participante de entender as informações do paciente, dar consentimento informado, cumprir o protocolo do estudo ou concluir o estudo
16. Pacientes com envolvimento leptomeníngeo por melanoma

17. Participantes com metástases no SNC ou carcinomatose leptomeníngea não são elegíveis, a menos que:

    1. As metástases do SNC foram tratadas e permaneceram estáveis ​​por avaliação radiográfica pelo menos 4 semanas após a terapia dirigida ao SNC e/ou:
    2. Existem ≤ 5 metástases do SNC assintomáticas não tratadas medindo não mais que 10 mm cada.
    3. Os indivíduos elegíveis devem ser neurologicamente assintomáticos e sem tratamento com corticosteroides no momento da primeira dose do tratamento do estudo."
18. Radioterapia para metástases ósseas em 2 semanas, qualquer outra radioterapia em 4 semanas ou tratamento sistêmico com radionuclídeos em 6 semanas antes da primeira dose do tratamento em estudo; complicações clinicamente relevantes contínuas de radioterapia anterior não são elegíveis
19. Anticoagulação concomitante com agentes cumarínicos (por exemplo, varfarina), inibidores diretos da trombina (por exemplo, dabigatrana), inibidor direto do fator Xa betrixaban ou inibidores de plaquetas (por exemplo, clopidogrel). Os anticoagulantes permitidos são os seguintes:
20. Uso profilático de aspirina em baixa dose para cardioproteção (de acordo com as diretrizes locais aplicáveis) e heparinas de baixo peso molecular (HBPM) em baixa dose.
21. Doses terapêuticas de HBPM ou anticoagulação com inibidores diretos do fator Xa rivaroxabana, edoxabana ou apixabana em indivíduos sem metástases cerebrais conhecidas que estejam em uma dose estável do anticoagulante por pelo menos 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo sem complicações hemorrágicas clinicamente significativas do regime de anticoagulação ou tumor.
22. Administração de uma vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo
23. Evidência de tumor invadindo o trato GI, úlcera péptica ativa, DII, diverticulite, colecistite, colangite ou apendicite sintomática, pancreatite aguda, obstrução aguda do ducto pancreático ou ducto biliar comum ou obstrução da saída gástrica
24. Fístula abdominal, perfuração GI, obstrução intestinal ou abscesso intra-abdominal dentro de 6 meses antes da primeira dose do tratamento do estudo. A cura completa do abscesso intra-abdominal deve ser confirmada antes da primeira dose do tratamento do estudo
25. Hematúria clinicamente significativa, hematêmese ou hemoptise de >0,5 colher de chá (2,5 ml) de sangue vermelho ou outra história de sangramento significativo dentro de 12 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo
26. Lesão(ões) pulmonar(es) cavitante(s) ou manifestação de doença endotraqueal ou endobrônquica conhecida
27. Lesões invadindo ou envolvendo qualquer vaso sanguíneo importante.
28. História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização, pneumonite induzida por drogas, pneumonite idiopática ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada do tórax.
29. Ferida/úlcera/fratura óssea grave que não cicatriza.
30. Insuficiência hepática moderada a grave (Child-Pugh B ou C).
31. Necessidade de hemodiálise ou diálise peritoneal.
32. História de órgão sólido ou transplante alogênico de células-tronco.
33. QTcF > 500 ms em 14 dias antes da primeira dose do tratamento do estudo (Nota: também pode ser listado na inclusão como ≤ 500 ms)