帝王切開時の失血を減らすための大動脈圧迫試験 (ACT)

大動脈圧迫試験 (ACT) - 帝王切開出産における失血を減らすためのランダム化対照試験

目的と目的 目的は、世界中で妊産婦の死亡率と罹患率を引き起こしている重篤な産後出血（PPH）の有病率を減らすことです。 その目的は、多施設ランダム化比較優位性試験で、帝王切開分娩（CD）におけるルーチンの手動による体外大動脈圧迫（EAC）が重度のPPHを予防する効果的かつ安全な手段であるかどうかを調査することです。

分野の調査 重度の PPH は、出産時に 1000 ml を超える失血として定義されます (1、2)。 重度のPPHは世界中の妊産婦死亡率の25%と関連しており、特に低所得国では心不全、呼吸不全、腎不全や子宮摘出術などの重篤な罹患率の主な原因となっている(1)。 PPH には輸血、貧血、産後の回復の長期化、うつ病も伴います (1)。 重度の PPH の世界的な有病率は 6% であり、高所得国では増加しています (2)。 スウェーデンでは、重度の PPH は経膣分娩で 7%、選択的 CD で 12%、緊急 CD で 17% に発生しますが、病院によって大きなばらつきがあります (3)。 CD の PPH を予防するには、オキシトシンの定期的な静脈内投与が推奨されます (1)。 いくつかの機械的方法で過度の出血を治療できる可能性がありますが、PPH の予防について評価されたものはありません (2)。 失血を一時的に抑えるための 1 つの方法は外部大動脈圧迫 (EAC) で、通常は輸送中など、適切な治療が受けられるまで適用されます (1、4-6)。 腹壁を通して大動脈に拳を当てて大動脈を圧迫すると、子宮への血液供給が遮断され、子宮出血が減少します(2)。 2020年のコクランレビューでは、PPHの治療のための機械的および外科的方法に関する質の高いランダム化試験が緊急に必要であると述べられています(2)。 スウェーデンのSBUは2022年に、CDの合併症の予防が最優先の研究分野であると述べた(7)。 予防的手動 EAC の効果や安全性は臨床試験で評価されたことはありません。

研究デザイン 1:1 のランダム化と治療意図分析を使用した多施設ランダム化比較優位性試験 (RCT)。 ランダム化は、ランダム化された並べ替えブロックを使用してサイトごとに階層化されます。 PPH 予防の中核となる成果が報告される予定です (8)。

研究の質問

選択的 CD を受けている正期産/近期妊娠の患者に定期的な EAC は適用されますか?

1. 重度のPPHの罹患率を減らすには?
2. 女性の重篤な罹患率や死亡率を減らすには？

対象者: 選択的 CD を受けている患者。 介入: 赤ちゃんの出産直後、子宮切開からの出血が制御されるまで、通常は子宮切開の最初の縫合糸列を閉鎖するまで、手動による外部大動脈圧迫を行います。 コードのクランプは、EAC に関係なく、タイミングを計って実行されます。

コントロール：重要と判断されない限り、手動による体外大動脈圧迫は行わない。 結果: 主要: 計算上の失血量 > 1000 ml、または 2 日以内の輸血。

その他の探索的かつ安全性に関する質問は、EAC が平均失血量に影響を与えるかどうかです。産後のヘモグロビンまたはヘマトクリットレベル。手術時間。手術中の痛み、呼吸、吐き気、または患者全体の経験。全身麻酔への移行。手術中の痛み、子宮の緊張、血圧、失血のための追加の薬剤の使用。母親の腎機能。産後の入院期間。新生児の転帰。出産後の母親の健康。子宮の傷跡の治癒。または医療費。

変数と測定値 主要結果: 計算上の失血量 > 1000 ml、または分娩後 2 日以内の赤血球輸血 (2 値)。 算出される失血量は、「推定血液量×（術前ヘマトクリット－術後ヘマトクリット）÷術前ヘマトクリット」として定義される。 推定血液量 (ミリリットル) = 入院時の体重 (キログラム) × 85 (9) で計算されます。 この結果は、CD における失血に関する極めて重要な研究に基づいており (9)、CD 中の羊水の流出を説明するため、重量測定法よりも優先されます。

二次転帰：妊産婦死亡、子宮摘出術、子宮結紮または塞栓術治療、膀胱、尿管または腸への外科的外傷、集中治療、臓器不全、脳卒中、または42日以内の心停止の複合転帰（二項）。

探索的結果: 分娩後 6 時間までの平均総失血量 (ml および g)、分娩後 1 ～ 3 日の平均静脈 B-ヘモグロビンおよびヘマトクリット、開始から終了までの平均手術時間 (分)、出生後の平均日数手術終了時から退院までのケア（母親）、臍帯クランプまでの平均時間（分）、産後 6 ～ 8 週間のエディンバラ産後うつ病スケール (10)、産後 6 ～ 8 週間の母乳育児自己効力感スケールの短縮版 (11) ）、母乳育児および産後6～12週間の自己評価による健康状態（スウェーデン妊娠登録簿、SPR）、出産後6か月の子宮切開傷跡の超音波検査による治癒測定（前壁の平均厚さ、ニッチの有病率）、その後の子宮破裂、瘢痕裂開、または狭窄手術（5 年間の登録追跡調査）、および費用対効果は別の分析計画で詳細に説明されます。

安全性の結果: 周術期の痛み、呼吸の不快感、吐き気、および全体的な経験 (数値評価スケール 0 ～ 10)。手術中または全身麻酔（二元麻酔）への移行時の局所麻酔に加えて鎮痛治療。低血圧に対する薬物療法（フェニレフリン、エフェドリン、ノルエピネフリン、晶質液の静脈内投与）、子宮収縮促進剤、または止血剤（トラネキサム酸）（9）（二成分）。出産後 1 ～ 3 日後の S-クレアチニンと糸球体濾過率を術前のベースライン値に合わせて調整しました。 5分でのアプガースコアの有病率<7、新生児アシドーシス（臍帯pH<7.00）、新生児ケアへの入院、新生児高ビリルビン血症または貧血（バイナリ、スウェーデン新生児品質登録簿、SNQ）。

材料: 患者の選択 - 母集団、サンプル この試験には、タイムリーなインフォームドコンセントを促進するために、選択的 CD を受けている患者が含まれます。 スウェーデンでは年間約 10,000 の選択 CD が演奏されます。 患者は、CD のスケジュール設定または入院時にスクリーニングされ、募集されます。 結果は、インフォームド・コンセントの取得がより困難な PPH のリスクが高い緊急 CD に転送できる可能性があります。 予防方法として EAC を使用すると、安全性が最優先になります。 計画的な子宮摘出術または術前貧血のある患者は、産後のPPHまたは輸血のリスクがCD時の失血と関連していない可能性があるため、除外されます。

対象基準：選択的 CD 患者、多胎妊娠の場合は生存胎児、在胎週数 34+0 以上の患者。

除外基準：術前Bヘモグロビン<100 g/l、選択的CDと同じ手順で計画された子宮摘出術、担当外科医が判断したその他の状態。

治療は、KTA が専門的に準備した不透明な密封封筒を使用して手術室で割り当てられます。 介入の性質上、マスキングはありません。 分析は割り当てを盲検化されます。

推定サンプルサイズと検出力 選択的 CD の約 12.4% が PPH >1000 ml です (3)。 80%検出力で30%の臨床的に適切な相対リスク減少を実証するには、有意水準α=0.05、両側検定を仮定して、各治療群にn=1069人の女性が必要です。 サンプルサイズは、センター間のドロップアウトと不均一性を考慮して 5% 増加し、サンプルサイズの合計は n=2246 人の女性になります。 このサンプルサイズは、集中治療や子宮摘出術などの比較的まれな結果を検出するのにも十分です。 サンプルサイズの計算は、Windows 用 SAS システム (SAS Institute Inc.、ノースカロライナ州ケアリー) の SAS/STAT ソフトウェア、バージョン 9.4 の POWER プロシージャを使用して実行されました。

統計的手法 一次有効性分析は、対数リンク、ポアソン分布、治療を固定効果、部位を変量効果とする一般化線形混合効果モデルを使用して、相対リスクを推定する治療意図 (ITT) 集団に基づいて行われます。センター効果を考慮しながらイベントを分析します。 このモデルを使用すると、リクルートメントが完全なブロックで終了した場合、つまりすべての施設でバランスのとれた治療割り当てが行われた場合、主要エンドポイントの検出力 80% が維持されます (12)。 同様の方法が、結果の種類と分布に応じて適切なモデルと分布を使用して、副次的および探索的エンドポイントに対して採用されます。つまり、二項事象（例：母体複合結果）の相対リスクを推定するためのポアソンモデル、対数正規分布などです。連続的でプラスに偏った結果（例：手術期間）、カウントの負の二項分布（例：入院日数）、およびその他の数値結果の正規分布。 この点において、患者が報告した転帰とアンケート尺度は数値として扱われます。 すべての推定値は 95% の信頼区間で提供されます。 主要エンドポイントが有意な場合、二次エンドポイントの母体複合アウトカムは 5% の有意水準で確認検査されます。 すべての安全性の結果は、ITT 集団と安全性集団（実際の治療に従ってランダム化されたすべての女性）の両方について提示されます。 データロックの前に、統計分析計画が詳細に確立され、文書化されます。 担当統計学者は、スウェーデン統計協会 AB の Henrik Imberg 博士と Mattias Molin です。

実現可能性 この試験は計画助成金（VR 2021-06579）、スウェーデン倫理審査機関から2022年9月20日に倫理承認（2022-04327-01）、2022年12月20日に修正承認（2022-06377-02）を取得しています。 www.snaks.se からの正式なサポート。 この治験は2022年12月1日に1施設（ダンデリード）で開始され、2024年1月31日までに206人の患者（696人の選択的CDの30％）を募集し、患者と医師の両方に受け入れられることが証明された。 データは RedCap に収集され、SPR、SNQ、および患者登録から収集されます。 この介入はすぐにわかり、器具は必要ありません。 私たちは、臨床研究スウェーデン/KTA、カロリンスカ研究所、Statistiska Konsultgruppen AB というインフラストラクチャー、および参加病院の研究支援機能によってサポートされています。 ダンデリード、カロリンスカ、セーデルシュジュクフーセット、セーデルテリエ、ノルショーピング、ファルン、ウプサラ、ヨーテボリの5つの地域にある9つの病院が治験に参加することに同意した。 これらのサイトでは、年間約 3500 件の選択 CD を実行しています (www.graviditetsregistret.se)。

私たちは、156 人の患者を無作為に抽出した後、安全性の結果を評価しました。 EAC は平均 8.7 分間適用されました (中央値 9、範囲 1 ～ 22)。 安全性の転帰（術後 P-クレアチニン（μmol/l）、術後 P-GFR（ml/分）、母親の全体的な経験、臍静脈 pH、臍静脈 pO2、アプガー 5 分）に関して、群間に臨床的または統計的に有意な差はありませんでした。 7 歳未満、または新生児ケアへの入院。

リスクの軽減 これまでのところ、実現可能性と受け入れ可能性は非常に良好であると考えられます。 患者の 25% が参加に同意した場合、3 年以内に最終的に参加が決定されます。 募集が遅ければ、スウェーデンでより多くの病院がACTに参加するよう募集されるか、参加基準が緊急CDに拡大される可能性があるが、競合する研究プロジェクトに支障をきたすリスクはある。 国際化も選択肢の一つになるかもしれません。

参考文献

1. 誰が。産後出血の予防と治療に関するWHOの推奨事項。 イタリア：WHOプレス。 2012年 [2021年引用。 https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/75411/9789241?sequence=1 から入手できます。
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