Zkouška komprese aorty ke snížení ztráty krve při císařském řezu (ACT)

The Aortic Compression Trial (ACT) – randomizovaná kontrolovaná studie ke snížení krevních ztrát při porodu císařským řezem

ÚČEL A CÍLE Účelem je snížit prevalenci těžkého poporodního krvácení (PPH), které celosvětově způsobuje úmrtnost a morbiditu matek. Cílem je zjistit, zda je rutinní manuální zevní komprese aorty (EAC) při porodu císařským řezem (CD) účinným a bezpečným opatřením k prevenci závažné PPH v multicentrické randomizované kontrolované studii superiority.

PRŮZKUM OBORU Těžká PPH je definována jako ztráta krve > 1000 ml při porodu (1, 2). Těžká PPH je celosvětově spojena s 25 % mateřské mortality a je hlavní příčinou závažné morbidity, jako je srdeční, respirační nebo renální selhání a hysterektomie, zejména v zemích s nízkými příjmy (1). PPH také zahrnuje krevní transfuzi, anémii, prodlouženou poporodní rekonvalescenci a depresi (1). Celosvětová prevalence těžké PPH je 6 % a narůstá v zemích s vysokými příjmy (2). Ve Švédsku se těžká PPH vyskytuje u 7 % u vaginálního porodu, u 12 % u elektivního CD a 17 % u akutního CD s velkými rozdíly mezi nemocnicemi (3). K prevenci PPH u CD se doporučuje rutinní intravenózní podání oxytocinu (1). Několik mechanických metod může léčit nadměrné krvácení, ale žádná nebyla hodnocena pro prevenci PPH (2). Jednou z metod pro zpomalení ztráty krve je zevní komprese aorty (EAC), která se obvykle používá, dokud není k dispozici vhodná péče, například během transportu (1, 4–6). Aorta je stlačena přiložením pěsti na aortu přes břišní stěnu, čímž se přeruší přívod krve do dělohy a tím se sníží děložní krvácení (2). Cochranův přehled v roce 2020 uvedl, že vysoce kvalitní randomizované studie mechanických a chirurgických metod léčby PPH jsou naléhavě potřeba (2). Švédská SBU v roce 2022 uvedla, že prevence komplikací u CD je oblastí výzkumu s nejvyšší prioritou (7). Účinek nebo bezpečnost preventivní manuální EAC nebyla nikdy hodnocena v klinické studii.

NÁVRH STUDIE Multicentrická randomizovaná kontrolovaná studie superiority (RCT) využívající randomizaci 1:1 a analýzu záměrné léčby. Randomizace bude stratifikována podle lokality pomocí randomizovaných permutovaných bloků. Budou uvedeny hlavní výsledky prevence PPH (8).

Výzkumné otázky

Má rutinní EAC u pacientek s předčasným / předčasným těhotenstvím podstupujícím elektivní CD:

1. Snížit prevalenci těžké PPH?
2. Snížit závažnou nemocnost a/nebo mortalitu u žen?

Populace: Pacienti podstupující elektivní CD. Intervence: Manuální zevní komprese aorty ihned po porodu dítěte, dokud není krvácení z děložního řezu pod kontrolou, obvykle uzavřením první řady sutury děložní incize. Upínání kabelu bude načasováno a provedeno bez ohledu na EAC.

Kontrola: Žádná manuální externí komprese aorty, pokud to není považováno za životně důležité. Výsledek: Primární: vypočtená krevní ztráta >1000 ml nebo krevní transfuze do 2 dnů.

Dalšími průzkumnými a bezpečnostními otázkami je, zda EAC ovlivňuje průměrnou ztrátu krve; poporodní hladiny hemoglobinu nebo hematokritu; čas v chirurgii; bolest, dýchání, nevolnost nebo celková zkušenost pacienta během operace; převedení do celkové anestezie; užívání dalších léků během operace na bolest, tonus dělohy, krevní tlak nebo ztrátu krve; funkce ledvin matky; délka pobytu v nemocnici po porodu; neonatální výsledky; mateřská pohoda po porodu; hojení děložní jizvy; nebo náklady na zdravotní péči.

Proměnné a míry Primární výsledek: Vypočítaná ztráta krve >1000 ml nebo transfuze červených krvinek do 2 dnů po porodu (binární). Vypočtená krevní ztráta je definována jako „odhadovaný objem krve × (předoperační hematokrit - pooperační hematokrit) ÷ předoperační hematokrit“. Vypočte se odhadovaný objem krve v mililitrech = tělesná hmotnost při příjmu v kilogramech × 85 (9). Tento výsledek je založen na stěžejní studii o ztrátě krve u CD [9] a je upřednostňován před gravimetrickými metodami, protože odpovídá za odtok plodové vody během CD.

Sekundární výsledek: Složený výsledek mateřské mortality, hysterektomie, děložní ligace nebo embolizační léčby, chirurgického poranění močového měchýře, močovodů nebo střev, intenzivní péče, orgánového selhání, mrtvice nebo srdeční zástavy do 42 dnů (binární).

Výsledky průzkumu: Průměrná celková krevní ztráta (v ml ag) do 6 hodin po porodu, průměrný žilní B-hemoglobin a hematokrit 1-3 dny po porodu, průměrná doba trvání operace od začátku do konce (min), průměrný počet dní po porodu péče (matka) od ukončení operace do propuštění domů, střední doba do sevření pupečníku (min), Edinburská škála postnatální deprese 6–8 týdnů po porodu (10), škála sebeúčinnosti při kojení krátká forma 6–8 týdnů po porodu (11 ), kojení a sebehodnocení zdraví 6-12 týdnů po porodu (Swedish Pregnancy Register, SPR), hojení měřeno sonografickým hodnocením jizvy po hysterotomii 6 měsíců po porodu (průměrná tloušťka přední stěny, prevalence niky), následná ruptura dělohy , dehiscence jizvy nebo operace isthmocele (5leté sledování registru) a nákladová efektivita bude podrobně popsána v samostatném plánu analýzy.

Výsledky bezpečnosti: Perioperační bolest, potíže s dýcháním, nevolnost a celková zkušenost (numerické hodnotící stupnice 0-10); analgetická léčba navíc k regionální anestezii během operace nebo převedení na celkovou anestezii (binární); Farmakologická léčba nízkého krevního tlaku (fenylefrin, efedrin, norepinefrin, intravenózní krystaloidní tekutiny), extrauterotonická léčiva nebo hemostatická léčiva (kyselina tranexamová) (9) (binární); S-kreatinin a rychlost glomerulární filtrace 1-3 dny po porodu upravená podle předoperačních výchozích hodnot; Prevalence Apgar skóre za 5 minut <7, neonatální acidóza (pH <7,00), přijetí do neonatální péče, neonatální hyperbilirubinémie nebo anémie (binární, švédský registr novorozenecké kvality, SNQ).

Materiál: Výběr pacientů – populace, vzorek Studie bude zahrnovat pacienty podstupující elektivní CD pro usnadnění včasného informovaného souhlasu. Ročně se ve Švédsku odehraje kolem 10 000 volitelných CD. Pacienti budou vyšetřeni a přijati při plánování nebo přijetí na CD. Výsledky budou pravděpodobně přenosné na urgentní CD s vyšším rizikem PPH, kde je získání informovaného souhlasu náročnější. Použití EAC jako preventivní metody dělá z bezpečnosti vysokou prioritu. Pacientky s plánovanou hysterektomií nebo předoperační anémií budou vyloučeny, protože jejich riziko PPH nebo krevní transfuze po porodu nemusí souviset se ztrátou krve při CD.

Kritéria zařazení: Pacientky s elektivním CD, živý plod/plody v případě vícečetného těhotenství, gestační týden 34+0 nebo více.

Kritéria vyloučení: Předoperační B-hemoglobin <100 g/l, plánovaná hysterektomie stejným postupem jako elektivní CD, jiný stav dle posouzení ošetřujícího chirurga.

Léčba bude přidělována na operačním sále pomocí neprůhledných zapečetěných obálek odborně připravených KTA. Vzhledem k povaze zásahu nedochází k maskování. Analýzy budou přidělovány naslepo.

Odhadovaná velikost vzorku a síla Přibližně 12,4 % volitelných CD má PPH >1000 ml (3). K prokázání klinicky relevantního snížení relativního rizika o 30 % při 80% výkonu je zapotřebí n=1069 žen v každém léčebném rameni, za předpokladu hladiny významnosti α=0,05, oboustranný test. Velikost vzorku bude nafouknuta o 5 %, aby se zohlednily výpadky a heterogenita mezi centry, což povede k celkové velikosti vzorku n=2246 žen. Tato velikost vzorku je také dostatečná pro detekci relativně vzácných výsledků, jako je intenzivní péče nebo hysterektomie. Výpočty velikosti vzorku byly provedeny použitím procedury POWER v SAS/STAT Software, verze 9.4 systému SAS pro Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Statistické metody Primární analýza účinnosti bude založena na populaci s úmyslem léčit (ITT) za použití zobecněného lineárního modelu smíšených účinků s log-vazbou, Poissonovou distribucí, léčbou jako fixním účinkem a místem jako náhodným účinkem pro odhad relativního rizika. události při zohlednění středových efektů. Při použití tohoto modelu bude zachována 80% síla pro primární cílový bod za předpokladu, že nábor bude ukončen kompletními bloky, tj. s vyváženou alokací léčby na všech místech (12). Podobné metody budou použity pro sekundární a explorativní koncové body s použitím vhodných modelů a distribucí v závislosti na typu a distribuci výsledku, tj. kontinuální a pozitivně zkreslené výsledky (např. trvání operace), záporné binomické rozdělení pro počty (např. dny v nemocnici) a normální rozdělení pro jiné číselné výsledky. Výsledky hlášené pacienty a dotazníkové škály budou v tomto ohledu považovány za číselné. Všechny odhady budou poskytnuty s 95% intervalem spolehlivosti. Je-li primární cílový ukazatel významný, bude sekundární cílový bod složený pro matku konfirmačně testován na 5% hladině významnosti. Všechny výsledky bezpečnosti budou prezentovány jak pro populaci ITT, tak pro populaci s bezpečností (všechny randomizované ženy podle aktuální léčby). Plán statistické analýzy bude podrobně sestaven a zdokumentován před uzamčením dat. Odpovědnými statistiky jsou Henrik Imberg, PhD a Mattias Molin ze Statistiska Konsultgruppen Sweden AB.

PROVEDLITELNOST Zkouška obdržela plánovací grant (VR 2021-06579), etické schválení 20. září 2022 od švédského úřadu pro etické hodnocení (2022-04327-01) s dodatkem schváleným 20. prosince 2022 (2022-06377-02) a formální podpora od www.snaks.se. Zkouška byla zahájena na jednom místě (Danderyd) 1. prosince 2022 a do 31. ledna 2024 bylo přijato 206 pacientů (30 % z 696 volitelných CD) a ukázalo se, že je přijatelné jak pro pacienty, tak pro lékaře. Data se shromažďují v RedCap a z registru SPR, SNQ a pacientů. Zásah je dobře známý a nevyžaduje žádné vybavení. Podporuje nás infrastruktura Clinical Studies Sweden/KTA, Karolinska Institutet, Statistiska Konsultgruppen AB a funkce podpory výzkumu zúčastněných nemocnic. S účastí na studii souhlasilo devět nemocnic v pěti regionech: Danderyd, Karolinska, Södersjukhuset, Södertälje, Norrköping, Falun, Uppsala a Göteborg. Tyto stránky provedou přibližně 3500 volitelných CD ročně (www.graviditetsregistret.se).

Hodnotili jsme výsledky bezpečnosti u 156 randomizovaných pacientů. EAC bylo aplikováno během průměrně 8,7 minuty (medián 9, rozmezí 1-22). Mezi skupinami nebyly žádné klinicky ani statisticky významné rozdíly ohledně bezpečnostních výsledků (P-Creatinin pooperační (µmol/l), P-GFR pooperační (ml/min), celková zkušenost matky, pH pupeční žíly, pO2 pupeční žíly, Apgar 5 min <7, nebo přijetí do novorozenecké péče.

ZMÍRNĚNÍ RIZIKA Proveditelnost a přijatelnost je zatím považována za velmi dobrou. Pokud s účastí souhlasí 25 % pacientů, zařazení bude dokončeno za tři roky. Pokud bude nábor pomalejší, může být přijato více nemocnic ve Švédsku, aby se připojily k ACT, nebo by mohla být kritéria pro zařazení rozšířena na pohotovostní CD, i když by to riskovalo narušení konkurenčních výzkumných projektů. Možností by mohla být internacionalizace.

REFERENCE

1. SZO. Doporučení WHO pro prevenci a léčbu poporodního krvácení. Itálie: WHO Press; 2012 [citováno 2021. Dostupné z: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/75411/9789241?sequence=1.
2. Kellie FJ a kol. Mechanické a chirurgické zákroky pro léčbu primárního poporodního krvácení. Cochrane Database Syst Rev. 2020;7:CD013663.
3. Graviditní registr. Výroční zpráva 2021 švédského registru těhotenství. Stockholm, Švédsko 2022. Dostupné z: https://www.medscinet.com/GR/uploads/hemsida/dokumentarkiv/Gravitetsregistrets%20Årsrapport%202021_1.0.pdf.
4. LÖF. Postpartumblödning vid vaginální förlossning. Švédsko: Säker Förlossningsvård, Landstingens Ömsesidiga Försäkring; 2020 [citováno 2021. Dostupné z: https://lof.se/filer/Expertgruppsdokument-Saker-Forlossning-Postpartumblodning.pdf.
5. O'Dochartaigh D, a kol. Temporizace život ohrožujícího abdominálně-pánevního krvácení pomocí patentovaných zařízení, manuálního tlaku nebo jediného kolena: Integrativní přehled komprese proximální vnější aorty a dokonce „Knee BOA“. J Spec Oper Med. 2020; 20(2): 110-4.
6. Riley DP, Burgess RW. Zevní komprese břišní aorty: studie resuscitačního manévru pro poporodní krvácení. Intenzivní péče Anaesth. 1994;22(5):571-5.
7. SBU. Behov av kunskap och utveckling inom området kejsarsnitt. Upřednostňování baserad metody James Lind Alliance. Upřednostňujeme vetenskapliga kunskapslucko.2022 18. února 2023. Dostupné z: https://www.sbu.se/357.
8. Meher S, a kol. Soubory základních výsledků pro prevenci a léčbu poporodního krvácení: mezinárodní konsenzuální studie Delphi. BJOG. 2019;126(1):83-93.
9. Sentilhes L, a kol. Kyselina tranexamová pro prevenci ztráty krve po porodu císařským řezem. N Engl J Med. 2021;384(17):1623-34.
10. Rubertsson C, a kol. Švédská validace Edinburghské škály postnatální deprese (EPDS) během těhotenství. Psychiatrie Nord J. 2011;65(6):414-8.
11. Gerhardsson E, a kol. Švédská verze škály sebeúčinnosti kojení – krátká forma: Posouzení spolehlivosti a platnosti. J Hum Lact. 2014;30(3):340-5.
12. Harden M, Friede T. Výpočet velikosti vzorku v multicentrických klinických studiích. Metoda BMC Med Res. 2018;18(1):156.