Prova di compressione aortica per ridurre la perdita di sangue al taglio cesareo (ACT)

L'Aortic Compression Trial (ACT) - Uno studio randomizzato e controllato per ridurre la perdita di sangue durante il parto cesareo

SCOPO E OBIETTIVI Lo scopo è ridurre la prevalenza dell'emorragia postpartum grave (PPH), che causa mortalità e morbilità materna in tutto il mondo. Lo scopo è quello di indagare se la compressione aortica esterna manuale (EAC) di routine nel parto cesareo (CD) sia una misura efficace e sicura per prevenire la PPH grave, in uno studio di superiorità multicentrico randomizzato e controllato.

INDAGINE SUL CAMPO La PPH grave è definita come perdita di sangue >1000 ml al parto (1, 2). La PPH grave è associata al 25% della mortalità materna in tutto il mondo ed è la principale causa di morbilità grave, come insufficienza cardiaca, respiratoria o renale e isterectomia, in particolare nei paesi a basso reddito (1). La PPH comporta anche trasfusioni di sangue, anemia, recupero postpartum prolungato e depressione (1). La prevalenza globale dell’IPP grave è del 6% e aumenta nei paesi ad alto reddito (2). In Svezia, la PPH grave si verifica nel 7% dei casi con parto vaginale, nel 12% con CD elettiva e nel 17% con CD di emergenza, con ampie variazioni tra gli ospedali (3). Si raccomanda l'ossitocina per via endovenosa di routine per prevenire la PPH nella malattia di Crohn (1). Diversi metodi meccanici possono trattare il sanguinamento eccessivo, ma nessuno è stato valutato per la prevenzione della PPH (2). Un metodo per temporizzare la perdita di sangue è la compressione aortica esterna (EAC), solitamente applicata fino a quando non sono disponibili cure adeguate, ad esempio durante il trasporto (1, 4-6). L'aorta viene compressa posizionando un pugno sull'aorta attraverso la parete addominale, il che interrompe l'afflusso di sangue all'utero e quindi riduce il sanguinamento uterino (2). Una revisione Cochrane del 2020 ha affermato che sono urgentemente necessari studi randomizzati di alta qualità sui metodi meccanici e chirurgici per il trattamento della PPH (2). La SBU svedese ha dichiarato nel 2022 che la prevenzione delle complicanze nella malattia di Crohn è un'area di ricerca prioritaria (7). L’effetto o la sicurezza dell’EAC manuale preventivo non sono mai stati valutati in uno studio clinico.

DISEGNO DELLO STUDIO Uno studio multicentrico randomizzato e controllato di superiorità (RCT) che utilizza randomizzazione 1:1 e analisi "intention-to-treat". La randomizzazione sarà stratificata per sito utilizzando blocchi permutati randomizzati. Verranno riportati i risultati principali per la prevenzione della PPH (8).

Domande di ricerca

La EAC di routine nelle pazienti con gravidanze a termine/quasi a termine sottoposte a CD elettiva:

1. Ridurre la prevalenza della PPH grave?
2. Ridurre la grave morbilità e/o mortalità nelle donne?

Popolazione: Pazienti sottoposti a CD elettivo. Intervento: compressione manuale dell'aorta esterna immediatamente dopo il parto fino al controllo del sanguinamento dall'incisione uterina, solitamente con la prima fila di sutura di chiusura dell'incisione uterina. Il clampaggio del cordone sarà cronometrato ed eseguito indipendentemente dall'EAC.

Controllo: nessuna compressione aortica esterna manuale, a meno che non sia ritenuta vitale. Esito: Primario: perdita di sangue calcolata >1000 ml o trasfusione di sangue entro 2 giorni.

Altre domande esplorative e di sicurezza riguardano se l'EAC influisce sulla perdita di sangue media; livelli di emoglobina o ematocrito postpartum; tempo in chirurgia; dolore, respirazione, nausea o esperienza complessiva del paziente durante l'intervento chirurgico; conversione in anestesia generale; uso di farmaci aggiuntivi durante l'intervento chirurgico per dolore, tono uterino, pressione sanguigna o perdita di sangue; funzione renale materna; durata della degenza ospedaliera postpartum; esiti neonatali; benessere materno dopo il parto; guarigione della cicatrice uterina; o le spese sanitarie.

Variabili e misure Esito primario: perdita di sangue calcolata >1000 ml o trasfusione di globuli rossi entro 2 giorni dal parto (binario). La perdita di sangue calcolata è definita come "il volume sanguigno stimato × (ematocrito preoperatorio - ematocrito postoperatorio) ÷ ematocrito preoperatorio". Viene calcolato il volume sanguigno stimato in millilitri = peso corporeo ammesso in chilogrammi × 85 (9). Questo risultato si basa su uno studio fondamentale sulla perdita di sangue nella malattia di Crohn (9) ed è preferito ai metodi gravimetrici poiché tiene conto della fuoriuscita di liquido amniotico durante la malattia di Crohn.

Esito secondario: esito composito di mortalità materna, isterectomia, legatura uterina o trattamento di embolizzazione, trauma chirurgico alla vescica, agli ureteri o all'intestino, terapia intensiva, insufficienza d'organo, ictus o arresto cardiaco entro 42 giorni (binario).

Risultati esplorativi: perdita media di sangue totale (in ml e g) fino a 6 ore dopo il parto, emoglobina B venosa media ed ematocrito 1-3 giorni dopo il parto, durata media dall'inizio alla fine dell'intervento chirurgico (min), giorni medi nel periodo postnatale assistenza (madre) dall'ora di fine dell'intervento alla dimissione a casa, tempo medio prima del clampaggio del cordone (min), scala di Edimburgo Postnatal Depression a 6-8 settimane dopo il parto (10), scala di autoefficacia dell'allattamento al seno in forma breve a 6-8 settimane dopo il parto (11 ), allattamento al seno e autovalutazione dello stato di salute 6-12 settimane dopo il parto (Registro svedese della gravidanza, SPR), guarigione misurata mediante valutazione ecografica della cicatrice dell'isterotomia a 6 mesi dopo il parto (spessore medio della parete anteriore, prevalenza di una nicchia), successiva rottura uterina , deiscenza della cicatrice o intervento chirurgico all'istmocele (follow-up del registro a 5 anni) e il rapporto costo-efficacia deve essere dettagliato in un piano di analisi separato.

Risultati di sicurezza: dolore perioperatorio, disagio respiratorio, nausea ed esperienza complessiva (scale di valutazione numerica 0-10); trattamento analgesico in aggiunta all'anestesia regionale durante interventi chirurgici o conversione all'anestesia generale (binaria); Trattamento farmacologico per la pressione bassa (fenilefrina, efedrina, norepinefrina, liquidi cristalloidi per via endovenosa), farmaci extra uterotonici o farmaci emostatici (acido tranexamico) (9) (binario); S-creatinina e velocità di filtrazione glomerulare 1-3 giorni dopo il parto aggiustati per i valori basali preoperatori; Prevalenza del punteggio Apgar a 5 minuti <7, acidosi neonatale (pH del cordone ombelicale <7,00), ricovero in cure neonatali, iperbilirubinemia o anemia neonatale (binario, Registro svedese della qualità neonatale, SNQ).

Materiale: Selezione dei pazienti - popolazione, campione Lo studio includerà pazienti sottoposti a CD elettivo per facilitare il consenso informato tempestivo. Ogni anno in Svezia vengono eseguiti circa 10.000 CD facoltativi. I pazienti verranno selezionati e reclutati al momento della programmazione o del ricovero per CD. I risultati saranno probabilmente trasferibili al CD di emergenza con un rischio più elevato di PPH in cui ottenere il consenso informato è più impegnativo. L’utilizzo dell’EAC come metodo preventivo rende la sicurezza una priorità assoluta. Le pazienti con isterectomia pianificata o anemia preoperatoria saranno escluse poiché il loro rischio di PPH o di trasfusione di sangue dopo il parto potrebbe non essere correlato alla perdita di sangue in CD.

Criteri di inclusione: pazienti con CD elettiva, feto/feti vivi in ​​caso di gravidanza multipla, settimana di gestazione 34+0 o più.

Criteri di esclusione: emoglobina B preoperatoria <100 g/l, isterectomia pianificata nella stessa procedura del CD elettivo, altra condizione ritenuta dal chirurgo curante.

Il trattamento verrà assegnato in sala operatoria utilizzando buste opache sigillate preparate professionalmente da KTA. Non è previsto alcun mascheramento a causa della natura dell'intervento. Le analisi verranno assegnate in cieco.

Dimensione e potenza del campione stimate Circa il 12,4% dei CD elettivi ha una PPH >1000 ml (3). Per dimostrare una riduzione del rischio relativo clinicamente rilevante del 30% con una potenza dell’80%, sono necessarie n=1069 donne in ciascun braccio di trattamento, assumendo un livello di significatività α=0,05, test a due code. La dimensione del campione sarà gonfiata del 5% per tenere conto dell'abbandono e dell'eterogeneità tra i centri, risultando in una dimensione totale del campione n = 2246 donne. Questa dimensione del campione è sufficiente anche per rilevare esiti relativamente rari, come la terapia intensiva o l’isterectomia. I calcoli delle dimensioni del campione sono stati eseguiti utilizzando la procedura POWER nel software SAS/STAT, versione 9.4 del sistema SAS per Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Metodi statistici L'analisi primaria dell'efficacia sarà basata sulla popolazione per intenzione di trattamento (ITT) utilizzando un modello lineare generalizzato a effetti misti con log-link, distribuzione di Poisson, trattamento come effetto fisso e sito come effetto casuale per stimare il rischio relativo dell’evento tenendo conto degli effetti centrali. Utilizzando questo modello, la potenza dell’80% per l’endpoint primario verrà mantenuta a condizione che il reclutamento venga terminato con blocchi completi, ovvero con un’assegnazione bilanciata del trattamento in tutti i siti (12). Metodi simili saranno impiegati per endpoint secondari ed esplorativi utilizzando modelli e distribuzioni appropriati a seconda del tipo e della distribuzione dell'esito, ad esempio il modello di Poisson per stimare il rischio relativo di eventi binari (ad esempio, esito composito materno), distribuzione log-normale per risultati continui e distorti positivamente (ad esempio, durata dell'intervento chirurgico), distribuzione binomiale negativa per i conteggi (ad esempio, giorni di ospedale) e distribuzione normale per altri risultati numerici. I risultati riportati dai pazienti e le scale del questionario saranno trattati come numerici a questo proposito. Tutte le stime saranno fornite con intervalli di confidenza al 95%. Se l'endpoint primario è significativo, l'esito composito materno dell'endpoint secondario sarà sottoposto a test di conferma con un livello di significatività del 5%. Tutti i risultati sulla sicurezza saranno presentati sia per la popolazione ITT che per la popolazione di sicurezza (tutte le donne randomizzate in base al trattamento effettivo). Il piano di analisi statistica sarà stabilito in dettaglio e documentato prima del blocco dei dati. Gli statistici responsabili sono Henrik Imberg, PhD, e Mattias Molin presso Statistiska Konsultgruppen Sweden AB.

FATTIBILITÀ Lo studio ha ricevuto una sovvenzione di pianificazione (VR 2021-06579), approvazione etica il 20 settembre 2022 dall'Autorità svedese per la revisione etica (2022-04327-01) con emendamento approvato il 20 dicembre 2022 (2022-06377-02) e supporto formale da www.snaks.se. Lo studio è iniziato in un sito (Danderyd) il 1° dicembre 2022 e ha reclutato 206 pazienti entro il 31 gennaio 2024 (30% di 696 CD elettivi) e si è dimostrato accettabile sia per i pazienti che per i medici. I dati vengono raccolti in RedCap e da SPR, SNQ e Registro dei pazienti. L'intervento è facilmente riconoscibile e non richiede attrezzature. Siamo supportati dall'infrastruttura Clinical Studies Sweden/KTA, Karolinska Institutet, Statistiska Konsultgruppen AB e dalle funzioni di supporto alla ricerca degli ospedali partecipanti. Nove ospedali in cinque regioni hanno accettato di partecipare alla sperimentazione: Danderyd, Karolinska, Södersjukhuset, Södertälje, Norrköping, Falun, Uppsala e Göteborg. Questi siti eseguono circa 3500 CD elettivi all'anno (www.graviditetsregistret.se).

Abbiamo valutato i risultati di sicurezza dopo 156 pazienti randomizzati. L'EAC è stata applicata per una durata media di 8,7 minuti (mediana 9, intervallo 1-22). Non sono state riscontrate differenze clinicamente o statisticamente significative tra i gruppi per quanto riguarda i risultati di sicurezza (P-creatinina postoperatoria (μmol/l), P-GFR postoperatoria (ml/min), esperienza materna complessiva, pH della vena ombelicale, pO2 della vena ombelicale, Apgar 5 min <7, o ricovero in cure neonatali.

ATTENUAZIONE DEL RISCHIO Fattibilità e accettabilità sono considerate finora molto buone. Se il 25% dei pazienti acconsentirà alla partecipazione, l’inclusione sarà finalizzata entro tre anni. Se il reclutamento fosse più lento, più ospedali in Svezia potrebbero essere reclutati per aderire all'ACT, oppure i criteri di inclusione potrebbero essere estesi al CD di emergenza, anche se ciò rischierebbe di interferire con progetti di ricerca concorrenti. L’internazionalizzazione potrebbe essere un’opzione.

RIFERIMENTI

1. CHI. Raccomandazioni dell’OMS per la prevenzione e il trattamento dell’emorragia postpartum. Italia: Stampa OMS; 2012 [citato 2021. Disponibile da: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/75411/9789241?sequence=1.
2. Kellie FJ, et al. Interventi meccanici e chirurgici per il trattamento dell'emorragia postpartum primaria. Sistema database Cochrane Rev. 2020;7:CD013663.
3. Registro della gravità. Rapporto annuale 2021 del registro svedese delle gravidanze. Stoccolma, Svezia 2022. Disponibile da: https://www.medscinet.com/GR/uploads/hemsida/dokumentarkiv/Graviditetsregistrets%20Årsrapport%202021_1.0.pdf.
4. LÖF. Dolore postpartum con perdita vaginale. Svezia: Säker Förlossningsvård, Landstingens Ömsesidiga Försäkring; 2020 [citato 2021. Disponibile da: https://lof.se/filer/Expertgruppsdokument-Saker-Forlossning-Postpartumblodning.pdf.
5. O'Dochartaigh D, et al. Temporizzare l'emorragia addominale-pelvica pericolosa per la vita utilizzando dispositivi proprietari, pressione manuale o un singolo ginocchio: una revisione integrativa della compressione aortica esterna prossimale e persino del "BOA del ginocchio". J Spec Oper Med. 2020;20(2):110-4.
6. Riley DP, Burgess RW. Compressione aortica addominale esterna: uno studio su una manovra di rianimazione per l'emorragia postpartum. Terapia intensiva in anestesia. 1994;22(5):571-5.
7. SBU. Behov av av kunskap och utveckling inom området kejsarsnitt. Priorità basata sul metodo James Lind Alliance. Priorità av vetenskapliga kunskapsluckor.2022 18 febbraio 2023. Disponibile da: https://www.sbu.se/357.
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12. Harden M, Friede T. Calcolo della dimensione del campione in studi clinici multicentrici. Metodo BMC Med Res. 2018;18(1):156.