Teste de compressão aórtica para reduzir a perda de sangue na cesariana (ACT)

The Aortic Compression Trial (ACT) - Um ensaio clínico randomizado para reduzir a perda de sangue no parto cesáreo

OBJETIVO E OBJETIVOS O objetivo é reduzir a prevalência de hemorragia pós-parto grave (HPP), causadora de mortalidade e morbidade materna em todo o mundo. O objetivo é investigar se a compressão aórtica externa manual de rotina (EAC) no parto cesáreo (CD) é uma medida eficaz e segura para prevenir HPP grave, em um ensaio multicêntrico randomizado controlado de superioridade.

PESQUISA DE CAMPO HPP grave é definida como perda de sangue >1000 ml no parto (1, 2). A HPP grave está associada a 25% da mortalidade materna em todo o mundo e é a principal causa de morbidade grave, como insuficiência cardíaca, respiratória ou renal e histerectomia, principalmente em países de baixa renda (1). A HPP também acarreta transfusão de sangue, anemia, recuperação pós-parto prolongada e depressão (1). A prevalência global de HPP grave é de 6% e está aumentando em países de alta renda (2). Na Suécia, a HPP grave ocorre em 7% no parto vaginal, em 12% na DC eletiva e em 17% na DC de emergência, com grande variação entre hospitais (3). A ocitocina intravenosa de rotina é recomendada para prevenir HPP na DC (1). Vários métodos mecânicos podem tratar o sangramento excessivo, mas nenhum foi avaliado para prevenção da HPP (2). Um método para temporizar a perda de sangue é a compressão aórtica externa (CAE), geralmente aplicada até que os cuidados apropriados estejam disponíveis, por exemplo, durante o transporte (1, 4-6). A aorta é comprimida colocando um punho na aorta através da parede abdominal, o que interrompe o suprimento de sangue ao útero e, portanto, reduz o sangramento uterino (2). Uma revisão Cochrane em 2020 afirmou que são urgentemente necessários ensaios randomizados de alta qualidade sobre métodos mecânicos e cirúrgicos para o tratamento da HPP (2). A SBU sueca declarou em 2022 que a prevenção de complicações na DC é uma área de investigação prioritária (7). O efeito ou a segurança da EAC manual preventiva nunca foram avaliados em um ensaio clínico.

DESENHO DO ESTUDO Um ensaio multicêntrico randomizado controlado de superioridade (ECR) usando randomização 1:1 e análise de intenção de tratar. A randomização será estratificada por local usando blocos aleatórios permutados. Os principais resultados para a prevenção da HPP serão relatados (8).

Questões de pesquisa

A EAC de rotina em pacientes com gestações a termo/próximo termo submetidas a DC eletiva:

1. Reduzir a prevalência de HPP grave?
2. Reduzir a morbilidade e/ou mortalidade grave nas mulheres?

População: Pacientes submetidos a DC eletiva. Intervenção: Compressão aórtica externa manual imediatamente após o parto do bebê até que o sangramento da incisão uterina seja controlado, geralmente com a primeira linha de sutura do fechamento da incisão uterina. A fixação do cabo será cronometrada e realizada independentemente do EAC.

Controle: Nenhuma compressão aórtica externa manual, a menos que seja considerada vital. Resultado: Primário: perda sanguínea calculada >1000 ml ou transfusão de sangue em 2 dias.

Outras questões exploratórias e de segurança são se a EAC afeta a perda média de sangue; níveis de hemoglobina ou hematócrito pós-parto; tempo de cirurgia; dor, respiração, náusea ou experiência geral do paciente durante a cirurgia; conversão para anestesia geral; uso de medicação extra durante a cirurgia para dor, tônus ​​uterino, pressão arterial ou perda de sangue; função renal materna; tempo de internação hospitalar pós-parto; resultados neonatais; bem-estar materno após o parto; cicatrização da cicatriz uterina; ou custos de saúde.

Variáveis ​​e medidas Resultado primário: perda de sangue calculada >1.000 ml ou transfusão de hemácias dentro de 2 dias após o parto (binário). A perda sanguínea calculada é definida como "o volume sanguíneo estimado × (hematócrito pré-operatório - hematócrito pós-operatório) ÷ hematócrito pré-operatório". O volume sanguíneo estimado em mililitros é calculado = peso corporal de admissão em quilogramas × 85 (9). Este resultado é baseado em um estudo fundamental sobre a perda de sangue na DC (9) e é preferido aos métodos gravimétricos, uma vez que é responsável pelo derramamento de líquido amniótico durante a DC.

Resultado secundário: Resultado composto de mortalidade materna, histerectomia, ligadura uterina ou tratamento de embolização, trauma cirúrgico na bexiga, ureteres ou intestinos, terapia intensiva, falência de órgãos, acidente vascular cerebral ou parada cardíaca em 42 dias (binário).

Desfechos exploratórios: Perda sanguínea total média (em ml e g) até 6 horas após o parto, hemoglobina B venosa média e hematócrito 1-3 dias após o parto, duração média do início ao fim da cirurgia (min), média de dias no período pós-natal cuidados (mãe) desde o término da operação até a alta para casa, tempo médio para clampeamento do cordão umbilical (min), Escala de Depressão Pós-natal de Edimburgo às 6-8 semanas pós-parto (10), Escala de Autoeficácia na Amamentação abreviada às 6-8 semanas pós-parto (11 ), amamentação e autoavaliação de saúde 6-12 semanas pós-parto (Registro Sueco de Gravidez, SPR), cicatrização medida pela avaliação ultrassonográfica da cicatriz de histerotomia 6 meses após o parto (espessura média da parede anterior, prevalência de um nicho), ruptura uterina subsequente , deiscência cicatricial ou cirurgia de istmocele (acompanhamento de registro de 5 anos) e custo-efetividade serão detalhados em um plano de análise separado.

Resultados de segurança: dor perioperatória, desconforto respiratório, náusea e experiência geral (escalas de classificação numérica de 0 a 10); tratamento analgésico adicional à anestesia regional durante a cirurgia ou conversão para anestesia geral (binária); Tratamento farmacológico para pressão arterial baixa (fenilefrina, efedrina, norepinefrina, fluidos cristalóides intravenosos), medicamentos extrauterotônicos ou medicamentos hemostáticos (ácido tranexâmico) (9) (binário); S-creatinina e taxa de filtração glomerular 1-3 dias após o parto ajustada para valores basais pré-operatórios; Prevalência de índice de Apgar aos 5 minutos <7, acidose neonatal (pH do cordão umbilical <7,00), internação em cuidados neonatais, hiperbilirrubinemia neonatal ou anemia (binário, Registro Sueco de Qualidade Neonatal, SNQ).

Material: Seleção de pacientes - população, amostra O estudo incluirá pacientes submetidos a DC eletiva para facilitar o consentimento informado oportuno. Cerca de 10.000 CDs eletivos são realizados anualmente na Suécia. Os pacientes serão selecionados e recrutados no momento do agendamento ou admissão para DC. Os resultados provavelmente serão transferíveis para CD de emergência com maior risco de HPP, no qual a obtenção do consentimento informado é mais desafiadora. Usar o EAC como método preventivo torna a segurança uma alta prioridade. Pacientes com histerectomia planejada ou anemia pré-operatória serão excluídas, pois o risco de HPP ou transfusão de sangue pós-parto pode não estar relacionado à perda de sangue na DC.

Critérios de inclusão: Pacientes com DC eletiva, feto/fetos vivos em caso de gravidez múltipla, semana gestacional 34+0 ou mais.

Critérios de exclusão: Hemoglobina B pré-operatória <100 g/l, histerectomia planejada no mesmo procedimento da DC eletiva, outra condição considerada pelo cirurgião responsável.

O tratamento será alocado na sala de cirurgia em envelopes opacos lacrados preparados profissionalmente pela KTA. Não há mascaramento devido à natureza da intervenção. As análises serão cegas para alocação.

Tamanho e poder amostral estimados Cerca de 12,4% dos CD eletivos apresentam HPP >1000 ml (3). Para demonstrar uma redução do risco relativo clinicamente relevante de 30% com poder de 80%, é necessário n=1.069 mulheres em cada braço de tratamento, assumindo nível de significância α=0,05, teste bilateral. O tamanho da amostra será inflacionado em 5% para levar em conta o abandono escolar e a heterogeneidade entre os centros, resultando no tamanho total da amostra n=2.246 mulheres. Este tamanho de amostra também é suficiente para detectar resultados relativamente raros, como cuidados intensivos ou histerectomia. Os cálculos do tamanho da amostra foram realizados utilizando o procedimento POWER no software SAS/STAT, versão 9.4 do SAS System for Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Métodos estatísticos A análise de eficácia primária será baseada na população com intenção de tratar (ITT) usando um modelo linear generalizado de efeitos mistos com ligação logarítmica, distribuição de Poisson, tratamento como efeito fixo e local como efeito aleatório para estimar o risco relativo do evento enquanto leva em conta os efeitos centrais. Usando este modelo, o poder de 80% para o desfecho primário será mantido, desde que o recrutamento seja encerrado com bloqueios completos, ou seja, com alocação de tratamento equilibrada em todos os locais (12). Métodos semelhantes serão empregados para desfechos secundários e exploratórios usando modelos e distribuições apropriadas, dependendo do tipo e distribuição do resultado, ou seja, modelo de Poisson para estimar o risco relativo de eventos binários (por exemplo, resultado composto materno), distribuição log-normal para resultados contínuos e positivamente distorcidos (por exemplo, duração da cirurgia), distribuição binomial negativa para contagens (por exemplo, dias de internação) e distribuição normal para outros resultados numéricos. Os resultados relatados pelo paciente e as escalas do questionário serão tratados como numéricos a este respeito. Todas as estimativas serão fornecidas com intervalos de confiança de 95%. Se o desfecho primário for significativo, o desfecho composto materno secundário será testado confirmativamente no nível de significância de 5%. Todos os resultados de segurança serão apresentados tanto para a população ITT quanto para a população de segurança (todas as mulheres randomizadas de acordo com o tratamento real). O plano de análise estatística será estabelecido detalhadamente e documentado antes do bloqueio dos dados. Os estatísticos responsáveis ​​são Henrik Imberg, PhD, e Mattias Molin da Statistiska Konsultgruppen Sweden AB.

VIABILIDADE O ensaio recebeu uma bolsa de planejamento (VR 2021-06579), aprovação ética em 20 de setembro de 2022 da Autoridade Sueca de Revisão Ética (2022-04327-01) com alteração aprovada em 20 de dezembro de 2022 (2022-06377-02), e suporte formal de www.snaks.se. O ensaio começou em um local (Danderyd) em 1º de dezembro de 2022 e recrutou 206 pacientes até 31 de janeiro de 2024 (30% de 696 DC eletivos) e provou ser aceitável tanto para pacientes quanto para médicos. Os dados são coletados no RedCap e no SPR, SNQ e Registro de Pacientes. A intervenção é facilmente conhecida e não requer equipamento. Somos apoiados pela infraestrutura de Estudos Clínicos Suécia/KTA, Karolinska Institutet, Statistiska Konsultgruppen AB e pelas funções de apoio à pesquisa dos hospitais participantes. Nove hospitais em cinco regiões concordaram em participar no ensaio: Danderyd, Karolinska, Södersjukhuset, Södertälje, Norrköping, Falun, Uppsala e Göteborg. Esses sites realizam aproximadamente 3.500 CDs eletivos por ano (www.graviditetsregistret.se).

Avaliamos os resultados de segurança após 156 pacientes randomizados. A EAC foi aplicada durante em média 8,7 minutos (mediana 9, variação 1-22). Não houve diferenças clinicamente ou estatisticamente significativas entre os grupos em relação aos resultados de segurança (P-Creatinina pós-operatória (µmol/l), P-TFG pós-operatória (ml/min), experiência materna geral, pH da veia umbilical, pO2 da veia umbilical, Apgar 5 min <7, ou admissão em cuidados neonatais.

MITIGAÇÃO DE RISCOS A viabilidade e aceitabilidade são consideradas muito boas até agora. Se 25% dos pacientes consentirem na participação, a inclusão será finalizada em três anos. Se o recrutamento for mais lento, mais hospitais na Suécia poderão ser recrutados para aderir ao ACT, ou os critérios de inclusão poderão ser alargados para CD de emergência, embora isso possa interferir com projectos de investigação concorrentes. A internacionalização pode ser uma opção.

REFERÊNCIAS

1. QUEM. Recomendações da OMS para a prevenção e tratamento da hemorragia pós-parto. Itália: Imprensa da OMS; 2012 [citado em 2021. Disponível em: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/75411/9789241?sequence=1.
2. Kellie FJ, et al. Intervenções mecânicas e cirúrgicas para o tratamento da hemorragia pós-parto primária. Sistema de banco de dados Cochrane Rev.
3. Registro de gravidez. Relatório anual 2021 do Registo Sueco de Gravidez. Estocolmo, Suécia 2022. Disponível em: https://www.medscinet.com/GR/uploads/hemsida/dokumentarkiv/Graviditetsregistrets%20Årsrapport%202021_1.0.pdf.
4. LÖF. Limpeza pós-parto com perda vaginal. Suécia: Säker Förlossningsvård, Landstingens Ömsesidiga Försäkring; 2020 [citado em 2021. Disponível em: https://lof.se/filer/Expertgruppsdokument-Saker-Forlossning-Postpartumblodning.pdf.
5. O'Dochartaigh D, et al. Temporizando hemorragia abdominal-pélvica com risco de vida usando dispositivos proprietários, pressão manual ou joelho único: uma revisão integrativa da compressão aórtica externa proximal e até mesmo "BOA do joelho". J Spec Opera Med. 2020;20(2):110-4.
6. Riley DP, Burgess RW. Compressão aórtica abdominal externa: estudo de uma manobra de reanimação para hemorragia pós-parto. Terapia Intensiva Anaesth. 1994;22(5):571-5.
7. SBU. Behov av kunskap e utveckling inom området kejsarsnitt. Priorizando o método da James Lind Alliance. Priorizando av vetenskapliga kunskapsluckor.2022 18 de fevereiro de 2023. Disponível em: https://www.sbu.se/357.
8. Meher S, et al. Conjuntos de resultados básicos para prevenção e tratamento de hemorragia pós-parto: um estudo internacional de consenso Delphi. BJOG. 2019;126(1):83-93.
9. Sentilhes L, et al. Ácido tranexâmico para prevenção da perda de sangue após parto cesáreo. N Engl J Med. 2021;384(17):1623-34.
10. Rubertsson C, et al. A validação sueca da Escala de Depressão Pós-natal de Edimburgo (EPDS) durante a gravidez. Nord J Psiquiatria. 2011;65(6):414-8.
11. Gerhardsson E, et al. A versão sueca da escala de autoeficácia em amamentação: avaliação de confiabilidade e validade. J Hum Lact. 2014;30(3):340-5.
12. Harden M, Friede T. Cálculo do tamanho da amostra em ensaios clínicos multicêntricos. Método BMC Med Res. 2018;18(1):156.