Aortenkompressionsversuch zur Verringerung des Blutverlusts beim Kaiserschnitt (ACT)

Die Aortenkompressionsstudie (ACT) – Eine randomisierte kontrollierte Studie zur Reduzierung des Blutverlusts bei Kaiserschnittgeburten

ZWECK UND ZIELE Ziel ist es, die Prävalenz schwerer postpartaler Blutungen (PPH), die weltweit Müttersterblichkeit und Morbidität verursachen, zu verringern. Ziel ist es, in einer multizentrischen, randomisierten, kontrollierten Überlegenheitsstudie zu untersuchen, ob die routinemäßige manuelle externe Aortenkompression (EAC) bei Kaiserschnitt-Entbindungen (CD) eine wirksame und sichere Maßnahme zur Vorbeugung schwerer PPH ist.

ÜBERSICHT ÜBER DAS GEBIET Eine schwere PPH ist definiert als ein Blutverlust von >1000 ml bei der Geburt (1, 2). Schwere PPH ist mit 25 % der Müttersterblichkeit weltweit verbunden und die Hauptursache für schwere Morbidität wie Herz-, Atem- oder Nierenversagen und Hysterektomie, insbesondere in Ländern mit niedrigem Einkommen (1). PPH bringt auch Bluttransfusionen, Anämie, eine verlängerte Erholung nach der Geburt und Depressionen mit sich (1). Die weltweite Prävalenz schwerer PPH beträgt 6 % und nimmt in Ländern mit hohem Einkommen zu (2). In Schweden tritt eine schwere PPH bei 7 % bei vaginaler Geburt, bei 12 % bei elektiver Zöliakie und bei 17 % bei Notfall-Zöliakie auf, wobei große Unterschiede zwischen den Krankenhäusern bestehen (3). Zur Vorbeugung von PPH bei Zöliakie wird die routinemäßige intravenöse Oxytocingabe empfohlen (1). Mehrere mechanische Methoden können übermäßige Blutungen behandeln, aber keine wurde zur Vorbeugung von PPH untersucht (2). Eine Methode, den Blutverlust zu verlangsamen, ist die externe Aortenkompression (EAC), die normalerweise angewendet wird, bis eine angemessene Versorgung verfügbar ist, beispielsweise während des Transports (1, 4-6). Die Aorta wird komprimiert, indem eine Faust durch die Bauchdecke auf die Aorta gelegt wird, wodurch die Blutzufuhr zur Gebärmutter unterbrochen und somit Uterusblutungen reduziert werden (2). In einem Cochrane-Review aus dem Jahr 2020 wurde festgestellt, dass qualitativ hochwertige randomisierte Studien zu mechanischen und chirurgischen Methoden zur Behandlung von PPH dringend erforderlich sind (2). Die schwedische SBU erklärte im Jahr 2022, dass die Prävention von Komplikationen bei Zöliakie ein Forschungsbereich mit höchster Priorität sei (7). Die Wirkung oder Sicherheit einer präventiven manuellen EAC wurde noch nie in einer klinischen Studie untersucht.

STUDIENDESIGN Eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte Überlegenheitsstudie (RCT) mit 1:1-Randomisierung und Intention-to-Treat-Analyse. Die Randomisierung wird anhand randomisierter permutierter Blöcke nach Standort geschichtet. Kernergebnisse zur Prävention von PPH werden berichtet (8).

Forschungsfragen

Ist die routinemäßige EAC bei Patientinnen mit termingerechter/kurzfristiger Schwangerschaft, die sich einer elektiven Zöliakie unterziehen:

1. Die Prävalenz schwerer PPH reduzieren?
2. Schwere Morbidität und/oder Mortalität bei Frauen reduzieren?

Population: Patienten, die sich einer elektiven Zöliakie unterziehen. Intervention: Manuelle externe Aortenkompression unmittelbar nach der Entbindung des Kindes, bis die Blutung aus der Uterusinzision unter Kontrolle ist, normalerweise mit der ersten Nahtreihe des Uterusinzisionsverschlusses. Die Kabelklemmung wird unabhängig von der EAC zeitlich festgelegt und durchgeführt.

Kontrolle: Keine manuelle externe Aortenkompression, es sei denn, dies wird als lebenswichtig erachtet. Ergebnis: Primär: berechneter Blutverlust >1000 ml oder Bluttransfusion innerhalb von 2 Tagen.

Weitere Forschungs- und Sicherheitsfragen sind, ob EAC den durchschnittlichen Blutverlust beeinflusst; postpartale Hämoglobin- oder Hämatokritwerte; Zeit in der Chirurgie; Schmerzen, Atmung, Übelkeit oder allgemeines Patientenerlebnis während der Operation; Umstellung auf Vollnarkose; Verwendung zusätzlicher Medikamente während der Operation gegen Schmerzen, Uterustonus, Blutdruck oder Blutverlust; mütterliche Nierenfunktion; Dauer des Krankenhausaufenthaltes nach der Geburt; Ergebnisse bei Neugeborenen; mütterliches Wohlbefinden nach der Geburt; Heilung der Gebärmutternarbe; oder Gesundheitskosten.

Variablen und Maße Primärer Endpunkt: Berechneter Blutverlust > 1000 ml oder eine Erythrozytentransfusion innerhalb von 2 Tagen nach der Entbindung (binär). Der berechnete Blutverlust ist definiert als „das geschätzte Blutvolumen × (präoperativer Hämatokrit – postoperativer Hämatokrit) ÷ präoperativer Hämatokrit“. Das geschätzte Blutvolumen in Millilitern wird berechnet = aufgenommenes Körpergewicht in Kilogramm × 85 (9). Dieses Ergebnis basiert auf einer Schlüsselstudie zum Blutverlust bei Zöliakie (9) und wird gravimetrischen Methoden vorgezogen, da es den Ausfluss von Fruchtwasser bei Zöliakie erklärt.

Sekundäres Ergebnis: Zusammengesetztes Ergebnis aus Müttersterblichkeit, Hysterektomie, Uterusligatur oder Embolisationsbehandlung, chirurgischem Trauma an Blase, Harnleitern oder Darm, Intensivpflege, Organversagen, Schlaganfall oder Herzstillstand innerhalb von 42 Tagen (binär).

Explorative Ergebnisse: Mittlerer Gesamtblutverlust (in ml und g) bis zu 6 Stunden nach der Entbindung, mittlerer venöser B-Hämoglobin- und Hämatokritwert 1–3 Tage nach der Entbindung, mittlere Operationsdauer von Anfang bis Ende (Minuten), mittlere Tage nach der Geburt Pflege (Mutter) vom Ende der Operation bis zur Entlassung nach Hause, mittlere Zeit bis zum Abklemmen der Nabelschnur (Minuten), Edinburgh Postnatal Depression Scale 6–8 Wochen nach der Geburt (10), Kurzform der Still-Selbstwirksamkeitsskala 6–8 Wochen nach der Geburt (11). ), Stillen und selbstbewerteter Gesundheitszustand 6–12 Wochen nach der Geburt (Schwedisches Schwangerschaftsregister, SPR), Heilung gemessen durch sonographische Auswertung der Hysterotomienarbe 6 Monate nach der Entbindung (mittlere vordere Wanddicke, Prävalenz einer Nische), anschließende Uterusruptur , Narbendehiszenz oder Isthmozele-Operation (5-Jahres-Register-Follow-up) und die Kostenwirksamkeit müssen in einem separaten Analyseplan detailliert beschrieben werden.

Sicherheitsergebnisse: Perioperative Schmerzen, Atembeschwerden, Übelkeit und Gesamterfahrung (numerische Bewertungsskalen 0–10); analgetische Behandlung zusätzlich zur Regionalanästhesie während der Operation oder Umstellung auf Vollnarkose (binär); Pharmakologische Behandlung von niedrigem Blutdruck (Phenylephrin, Ephedrin, Noradrenalin, intravenöse kristalloide Flüssigkeiten), extra uterotonische Medikamente oder blutstillende Medikamente (Tranexamsäure) (9) (binär); S-Kreatinin und glomeruläre Filtrationsrate 1–3 Tage nach der Entbindung, angepasst an die präoperativen Ausgangswerte; Prävalenz des Apgar-Scores nach 5 Minuten <7, neonatale Azidose (Nabelschnur-pH <7,00), Aufnahme in die Neugeborenenversorgung, neonatale Hyperbilirubinämie oder Anämie (binär, Swedish Neonatal Quality Register, SNQ).

Material: Patientenauswahl – Population, Stichprobe. In die Studie werden Patienten einbezogen, die sich einer elektiven Zöliakie unterziehen, um eine rechtzeitige Einwilligung nach Aufklärung zu ermöglichen. Jährlich werden in Schweden etwa 10.000 Wahlfach-CDs aufgeführt. Die Patienten werden bei der Planung oder Aufnahme für CD untersucht und rekrutiert. Die Ergebnisse lassen sich wahrscheinlich auf eine Notfall-CD mit höherem PPH-Risiko übertragen, bei der die Einholung einer Einwilligung nach Aufklärung schwieriger ist. Durch den Einsatz von EAC als präventive Methode hat Sicherheit höchste Priorität. Patienten mit geplanter Hysterektomie oder präoperativer Anämie werden ausgeschlossen, da ihr Risiko einer PPH oder einer Bluttransfusion nach der Geburt möglicherweise nicht mit dem Blutverlust bei CD zusammenhängt.

Einschlusskriterien: Patienten mit elektiver CD, lebender Fötus/Föten bei Mehrlingsschwangerschaft, Schwangerschaftswoche 34+0 oder mehr.

Ausschlusskriterien: Präoperatives B-Hämoglobin <100 g/l, geplante Hysterektomie im gleichen Verfahren wie die elektive CD, andere vom behandelnden Chirurgen beurteilte Erkrankung.

Die Zuteilung der Behandlung erfolgt im Operationssaal in undurchsichtigen, versiegelten Umschlägen, die von KTA professionell vorbereitet wurden. Aufgrund der Art des Eingriffs erfolgt keine Maskierung. Die Analysen werden verblindet durchgeführt.

Geschätzte Stichprobengröße und Aussagekraft. Ungefähr 12,4 % der elektiven CD haben einen PPH von >1000 ml (3). Um eine klinisch relevante relative Risikoreduktion von 30 % bei 80 % Leistung nachzuweisen, sind n=1069 Frauen in jedem Behandlungsarm erforderlich, unter der Annahme eines Signifikanzniveaus α=0,05, zweiseitiger Test. Die Stichprobengröße wird um 5 % erhöht, um Abbrechern und Heterogenität zwischen den Zentren Rechnung zu tragen, was zu einer Gesamtstichprobengröße von n=2246 Frauen führt. Diese Stichprobengröße reicht auch aus, um relativ seltene Folgen wie eine Intensivbehandlung oder eine Hysterektomie zu erkennen. Berechnungen der Stichprobengröße wurden mithilfe des POWER-Verfahrens in der SAS/STAT-Software, Version 9.4 des SAS-Systems für Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC), durchgeführt.

Statistische Methoden Die primäre Wirksamkeitsanalyse basiert auf der Intention-to-Treat-Population (ITT) unter Verwendung eines verallgemeinerten linearen Mixed-Effects-Modells mit Log-Link, Poisson-Verteilung, Behandlung als festem Effekt und Ort als zufälligem Effekt, um das relative Risiko abzuschätzen des Ereignisses unter Berücksichtigung zentraler Effekte. Bei Verwendung dieses Modells bleibt die 80 %-Leistung für den primären Endpunkt erhalten, sofern die Rekrutierung mit vollständigen Blöcken beendet wird, d. h. mit einer ausgewogenen Behandlungszuteilung an allen Standorten (12). Ähnliche Methoden werden für sekundäre und explorative Endpunkte eingesetzt, wobei je nach Art und Verteilung des Ergebnisses geeignete Modelle und Verteilungen verwendet werden, d. h. das Poisson-Modell zur Schätzung des relativen Risikos binärer Ereignisse (z. B. mütterliches zusammengesetztes Ergebnis), logarithmische Normalverteilung für Kontinuierliche und positiv verzerrte Ergebnisse (z. B. Dauer der Operation), negative Binomialverteilung für Zählungen (z. B. Tage im Krankenhaus) und Normalverteilung für andere numerische Ergebnisse. Von Patienten gemeldete Ergebnisse und Fragebogenskalen werden in dieser Hinsicht als numerisch behandelt. Alle Schätzungen werden mit 95 %-Konfidenzintervallen bereitgestellt. Wenn der primäre Endpunkt signifikant ist, wird das mütterliche zusammengesetzte Ergebnis des sekundären Endpunkts einem Bestätigungstest auf dem Signifikanzniveau von 5 % unterzogen. Alle Sicherheitsergebnisse werden sowohl für die ITT-Population als auch für die Sicherheitspopulation (alle randomisierten Frauen entsprechend der tatsächlichen Behandlung) dargestellt. Der statistische Analyseplan wird vor der Datensperre detailliert erstellt und dokumentiert. Verantwortliche Statistiker sind Henrik Imberg, PhD, und Mattias Molin von Statistiska Konsultgruppen Sweden AB.

MACHBARKEIT Die Studie hat einen Planungszuschuss (VR 2021-06579), eine ethische Genehmigung am 20. September 2022 von der schwedischen Ethikprüfungsbehörde (2022-04327-01) mit genehmigter Änderung am 20. Dezember 2022 (2022-06377-02) erhalten formelle Unterstützung von www.snaks.se. Die Studie begann am 1. Dezember 2022 an einem Standort (Danderyd) und umfasste bis zum 31. Januar 2024 206 Patienten (30 % von 696 elektiven CDs) und erwies sich als sowohl für Patienten als auch für Ärzte akzeptabel. Die Daten werden in RedCap und aus dem SPR, SNQ und dem Patientenregister gesammelt. Der Eingriff ist leicht bekannt und erfordert keine Ausrüstung. Wir werden von der Infrastruktur Clinical Studies Sweden/KTA, Karolinska Institutet, Statistiska Konsultgruppen AB und den Forschungsunterstützungsfunktionen der teilnehmenden Krankenhäuser unterstützt. Neun Krankenhäuser in fünf Regionen haben sich bereit erklärt, an dem Prozess teilzunehmen: Danderyd, Karolinska, Södersjukhuset, Södertälje, Norrköping, Falun, Uppsala und Göteborg. Diese Websites führen jährlich etwa 3500 Wahlfach-CDs durch (www.graviditetsregistret.se).

Wir haben die Sicherheitsergebnisse nach 156 randomisierten Patienten bewertet. EAC wurde durchschnittlich 8,7 Minuten lang angewendet (Median 9, Bereich 1–22). Es gab keine klinisch oder statistisch signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen hinsichtlich der Sicherheitsergebnisse (P-Kreatinin postoperativ (µmol/l), P-GFR postoperativ (ml/min), Gesamterfahrung der Mutter, pH-Wert der Nabelvene, pO2 der Nabelvene, Apgar 5 Min <7 oder Aufnahme in die Neugeborenenversorgung.

RISIKOMINDERUNG Die Machbarkeit und Akzeptanz wird bislang als sehr gut eingeschätzt. Wenn 25 % der Patienten der Teilnahme zustimmen, wird die Aufnahme in drei Jahren abgeschlossen. Wenn die Rekrutierung langsamer voranschreitet, können mehr Krankenhäuser in Schweden für die Teilnahme an ACT rekrutiert werden, oder die Einschlusskriterien könnten auf Notfall-CD ausgeweitet werden, obwohl dies das Risiko mit sich bringen würde, konkurrierende Forschungsprojekte zu beeinträchtigen. Internationalisierung könnte eine Option sein.

VERWEISE

1. WER. Empfehlungen der WHO zur Prävention und Behandlung postpartaler Blutungen. Italien: WHO Press; 2012 [zitiert 2021. Verfügbar unter: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/75411/9789241?sequence=1.
2. Kellie FJ, et al. Mechanische und chirurgische Eingriffe zur Behandlung primärer postpartaler Blutungen. Cochrane Database Syst Rev. 2020;7:CD013663.
3. Graviditetsregistret. Jahresbericht 2021 des schwedischen Schwangerschaftsregisters. Stockholm, Schweden 2022. Verfügbar unter: https://www.medscinet.com/GR/uploads/hemsida/dokumentarkiv/Graviditetsregistrets%20Årsrapport%202021_1.0.pdf.
4. LÖF. Postpartale Entbindung und vaginaler Verlust. Schweden: Säker Förlossningsvård, Landstingens Ömsesidiga Försäkring; 2020 [zitiert 2021. Verfügbar unter: https://lof.se/filer/Expertgruppsdokument-Saker-Forlossning-Postpartumblodning.pdf.
5. O'Dochartaigh D, et al. Temporierung lebensbedrohlicher Bauch-Becken-Blutungen mit proprietären Geräten, manuellem Druck oder einem einzelnen Knie: Eine integrative Überprüfung der proximalen externen Aortenkompression und sogar der „Knie-BOA“. J Spec Oper Med. 2020;20(2):110-4.
6. Riley DP, Burgess RW. Externe abdominale Aortenkompression: eine Studie über ein Wiederbelebungsmanöver bei postpartalen Blutungen. Anästhesie-Intensivstation. 1994;22(5):571-5.
7. SGE. Behov av kunskap utveckling inom rådet kejsarsnitt. Priorisierung basierend auf der Methode der James Lind Alliance. Priorisierung der vetenskapliga kunskapsluckor.2022 18. Februar 2023. Verfügbar unter: https://www.sbu.se/357.
8. Meher S, et al. Kernergebnissätze für die Prävention und Behandlung postpartaler Blutungen: eine internationale Delphi-Konsensstudie. BJOG. 2019;126(1):83-93.
9. Sentilhes L, et al. Tranexamsäure zur Vorbeugung von Blutverlust nach Kaiserschnitt. N Engl J Med. 2021;384(17):1623-34.
10. Rubertsson C, et al. Die schwedische Validierung der Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) während der Schwangerschaft. Nord J Psychiatrie. 2011;65(6):414-8.
11. Gerhardsson E, et al. Die schwedische Version der Selbstwirksamkeitsskala für das Stillen – Kurzform: Zuverlässigkeits- und Validitätsbewertung. J Hum Lact. 2014;30(3):340-5.
12. Harden M, Friede T. Berechnung der Stichprobengröße in multizentrischen klinischen Studien. BMC Med Res Methodol. 2018;18(1):156.