Aortakompressionsforsøg for at reducere blodtab ved kejsersnit (ACT)

Aortic Compression Trial (ACT) - Et randomiseret kontrolleret forsøg til at reducere blodtab ved kejsersnit

FORMÅL OG MÅL Formålet er at reducere forekomsten af ​​alvorlig postpartum blødning (PPH), der forårsager mødredødelighed og morbiditet på verdensplan. Målet er at undersøge, om rutinemæssig manuel ekstern aortakompression (EAC) ved kejsersnit (CD) er en effektiv og sikker foranstaltning til at forhindre svær PPH, i et multicenter randomiseret kontrolleret overlegenhedsforsøg.

UNDERSØGELSE AF FELT Svær PPH er defineret som blodtab >1000 ml ved fødslen (1, 2). Alvorlig PPH er forbundet med 25 % af mødredødeligheden på verdensplan og den førende årsag til alvorlig sygelighed, såsom hjerte-, respirations- eller nyresvigt og hysterektomi, især i lavindkomstlande (1). PPH medfører også blodtransfusion, anæmi, forlænget postpartum restitution og depression (1). Den globale forekomst af alvorlig PPH er 6 % og stigende i højindkomstlande (2). I Sverige forekommer svær PPH hos 7 % ved vaginal fødsel, 12 % ved elektiv CD og 17 % ved akut CD med stor variation mellem hospitalerne (3). Rutinemæssig intravenøs oxytocin anbefales for at forhindre PPH i CD (1). Flere mekaniske metoder kan behandle overdreven blødning, men ingen er blevet vurderet til forebyggelse af PPH (2). En metode til at dæmpe blodtab er ekstern aortakompression (EAC), som sædvanligvis anvendes, indtil passende pleje er tilgængelig, for eksempel under transport (1, 4-6). Aorta komprimeres ved at placere en knytnæve på aorta gennem bugvæggen, som afbryder blodtilførslen til livmoderen og dermed reducerer uterinblødning (2). En Cochrane-gennemgang i 2020 fastslog, at højkvalitets randomiserede undersøgelser af mekaniske og kirurgiske metoder til behandling af PPH er et presserende behov (2). Svensk SBU udtalte i 2022, at forebyggelse af komplikationer ved CD er et topprioriteret forskningsområde (7). Effekten eller sikkerheden af ​​forebyggende manuel EAC er aldrig blevet evalueret i et klinisk forsøg.

STUDIEDESIGN Et multicenter randomiseret kontrolleret overlegenhedsforsøg (RCT) ved hjælp af 1:1 randomisering og intention-to-treat-analyse. Randomisering vil blive stratificeret efter sted ved hjælp af randomiserede permuterede blokke. Kerneresultater for forebyggelse af PPH vil blive rapporteret (8).

Forskningsspørgsmål

Gør rutinemæssig EAC hos patienter med termins-/nærmeste graviditeter, der gennemgår elektiv CD:

1. Reducere forekomsten af ​​svær PPH?
2. Reducere alvorlig morbiditet og/eller dødelighed hos kvinder?

Population: Patienter, der gennemgår elektiv CD. Intervention: Manuel ekstern aortakompression umiddelbart efter fødslen af ​​barnet, indtil blødningen fra livmodersnittet er kontrolleret, normalt med den første suturrække af livmodersnitslukning. Kabelspænding vil blive tidsindstillet og udført uanset EAC.

Kontrol: Ingen manuel ekstern aortakompression, medmindre det anses for at være afgørende. Udfald: Primært: beregnet blodtab >1000 ml eller blodtransfusion inden for 2 dage.

Andre udforsknings- og sikkerhedsspørgsmål er, om ØK påvirker det gennemsnitlige blodtab; postpartum hæmoglobin eller hæmatokritniveauer; tid i operationen; smerte, vejrtrækning, kvalme eller generel patientoplevelse under operationen; konvertering til generel anæstesi; brug af ekstra medicin under operation for smerter, livmodertonus, blodtryk eller blodtab; moderens nyrefunktion; varighed af hospitalsophold efter fødslen; neonatale resultater; moderens velvære efter fødslen; heling af livmoderens ar; eller sundhedsudgifter.

Variabler og mål Primært resultat: Beregnet blodtab >1000 ml eller en transfusion af røde blodlegemer inden for 2 dage efter fødslen (binær). Det beregnede blodtab er defineret som "det estimerede blodvolumen × (præoperativ hæmatokrit - postoperativ hæmatokrit) ÷ præoperativ hæmatokrit". Det estimerede blodvolumen i milliliter er beregnet = indlæggelses kropsvægt i kilogram × 85 (9). Dette resultat er baseret på en pivotal undersøgelse af blodtab i CD (9), og foretrækkes frem for gravimetriske metoder, da det tegner sig for det udstrømmende fostervand under CD.

Sekundært udfald: Sammensat udfald af mødredødelighed, hysterektomi, uterusligation eller emboliseringsbehandling, kirurgisk traume på blære, urinledere eller tarme, intensiv pleje, organsvigt, slagtilfælde eller hjertestop inden for 42 dage (binært).

Undersøgelsesresultater: Gennemsnitligt totalt blodtab (i ml og g) op til 6 timer efter fødslen, gennemsnitlig venøs B-hæmoglobin og hæmatokrit 1-3 dage efter fødslen, gennemsnitlig start-til-slut operationsvarighed (min), gennemsnitlig dage i postnatal pleje (mor) fra operation sluttidspunkt til udskrivelse hjemme, middeltid til snorklemning (min), Edinburgh Postnatal Depression Scale ved 6-8 uger efter fødslen (10), Amning Self-Efficacy Scale kort form ved 6-8 uger postpartum (11) ), amning og selvvurderet helbred 6-12 uger efter fødslen (Svensk graviditetsregister, SPR), heling målt ved sonografisk vurdering af hysterotomiarret 6 måneder efter fødslen (gennemsnitlig forvægstykkelse, forekomst af en niche), efterfølgende livmoderruptur , ar dehiscens eller isthmocele operation (5-års registeropfølgning), og omkostningseffektivitet skal beskrives i en separat analyseplan.

Sikkerhedsresultater: Perioperativ smerte, åndedrætsbesvær, kvalme og generel oplevelse (numeriske vurderingsskalaer 0-10); analgetisk behandling ud over regionalbedøvelse under operation eller konvertering til generel anæstesi (binær); Farmakologisk behandling for lavt blodtryk (phenylephrin, efedrin, noradrenalin, intravenøse krystalloide væsker), ekstra uterotoniske lægemidler eller hæmostatiske lægemidler (tranexamsyre) (9) (binær); S-kreatinin og glomerulær filtrationshastighed 1-3 dage efter fødslen justeret for præoperative basislinjeværdier; Forekomst af Apgar-score ved 5 minutter <7, neonatal acidose (streng-pH <7,00), indlæggelse i neonatalbehandling, neonatal hyperbilirubinæmi eller anæmi (binær, svensk neonatalkvalitetsregister, SNQ).

Materiale: Patientudvælgelse - population, stikprøve Forsøget vil omfatte patienter, der gennemgår elektiv CD for at lette informeret samtykke i rette tid. Omkring 10.000 valgfrie CD'er opføres årligt i Sverige. Patienter vil blive screenet og rekrutteret ved planlægning eller indlæggelse til CD. Resultater vil sandsynligvis kunne overføres til nødsituation CD med højere risiko for PPH, hvor det er mere udfordrende at opnå informeret samtykke. Brug af EAC som forebyggende metode gør sikkerhed til en høj prioritet. Patienter med planlagt hysterektomi eller præoperativ anæmi vil blive udelukket, da deres risiko for PPH eller blodtransfusion postpartum muligvis ikke er relateret til blodtab ved CD.

Inklusionskriterier: Patienter med elektiv CD, levende foster/fostre ved flerfoldsgraviditet, svangerskabsuge 34+0 eller mere.

Eksklusionskriterier: Præoperativ B-hæmoglobin <100 g/l, planlagt hysterektomi i samme procedure som den elektive CD, anden tilstand vurderet af behandlende kirurg.

Behandlingen vil blive tildelt i operationsstuen ved hjælp af uigennemsigtige forseglede kuverter, der er professionelt udarbejdet af KTA. Der er ingen maskering på grund af indgrebets karakter. Analyser vil blive allokeringsblændet.

Estimeret prøvestørrelse og effekt Omkring 12,4 % af elektiv CD har PPH >1000 ml (3). For at påvise en klinisk relevant relativ risikoreduktion på 30 % ved 80 % effekt, er n=1069 kvinder i hver behandlingsarm nødvendig, forudsat signifikansniveau α=0,05, tosidet test. Prøvestørrelsen vil blive oppustet med 5 % for at tage højde for frafald og heterogenitet mellem centrene, hvilket resulterer i den samlede stikprøvestørrelse n=2246 kvinder. Denne prøvestørrelse er også tilstrækkelig til at opdage relativt sjældne udfald, såsom intensiv pleje eller hysterektomi. Prøvestørrelsesberegninger blev udført ved at bruge POWER-proceduren i SAS/STAT Software, version 9.4 af SAS System for Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Statistiske metoder Den primære effektivitetsanalyse vil være baseret på intention-to-treat (ITT) populationen ved brug af en generaliseret lineær mixed-effects model med log-link, Poisson distribution, behandling som fast effekt og site som tilfældig effekt for at estimere den relative risiko begivenhed, mens der tages højde for centereffekter. Ved at bruge denne model vil 80 %-effekten for det primære endepunkt blive bibeholdt, forudsat at rekruttering afsluttes med komplette blokeringer, dvs. med afbalanceret behandlingstildeling på alle steder (12). Lignende metoder vil blive anvendt til sekundære og eksplorative endepunkter ved brug af passende modeller og fordelinger afhængigt af typen og fordelingen af ​​resultatet, dvs. Poisson-modellen til at estimere den relative risiko for binære hændelser (f. kontinuerlige og positivt skæve udfald (f.eks. varighed af operationen), negativ binomialfordeling for tællinger (f.eks. dage på hospitalet) og normalfordeling for andre numeriske udfald. Patientrapporterede resultater og spørgeskemaskalaer vil blive behandlet som numeriske i denne henseende. Alle estimater vil blive leveret med 95 % konfidensintervaller. Hvis det primære endepunkt er signifikant, vil det sekundære endepunkt maternal sammensatte resultat blive bekræftet testet på 5 % signifikansniveau. Alle sikkerhedsresultater vil blive præsenteret for både ITT-populationen og sikkerhedspopulationen (alle randomiserede kvinder i henhold til den faktiske behandling). Den statistiske analyseplan vil blive fastlagt i detaljer og dokumenteret inden datalåsning. Ansvarlige statistikere er Henrik Imberg, PhD, og ​​Mattias Molin ved Statistiska Konsultgruppen Sweden AB.

MULIGHED Forsøget har modtaget et planlægningsbevilling (VR 2021-06579), etisk godkendelse 20. september 2022 fra den svenske etikprövningsmyndighet (2022-04327-01) med ændring godkendt 20. december 2022 (2022-02637), og formel support fra www.snaks.se. Forsøget startede på ét sted (Danderyd) 1. december 2022 og havde rekrutteret 206 patienter inden 31. januar 2024 (30 % af 696 elektive CD-er) og vist sig acceptabelt for både patienter og læger. Data indsamles i RedCap og fra SPR, SNQ og Patientregistret. Indgrebet er let kendt og kræver intet udstyr. Vi er støttet af infrastrukturen Clinical Studies Sweden/KTA, Karolinska Institutet, Statistiska Konsultgruppen AB, og de deltagende hospitalers forskningsstøttefunktioner. Ni hospitaler i fem regioner har sagt ja til at deltage i forsøget: Danderyd, Karolinska, Södersjukhuset, Södertälje, Norrköping, Falun, Uppsala og Göteborg. Disse sider udfører cirka 3500 valgfrie CD'er om året (www.graviditetsregistret.se).

Vi har vurderet sikkerhedsresultater efter 156 randomiserede patienter. EAC blev påført i gennemsnit 8,7 minutter (median 9, interval 1-22). Der var ingen klinisk eller statistisk signifikante forskelle mellem grupperne med hensyn til sikkerhedsresultater (P-kreatinin postoperativt (µmol/l), P-GFR postoperativt (ml/min), overordnet maternel erfaring, navlestrengsvenen pH, navlestrengsvenen pO2, Apgar 5 min. <7, eller indlæggelse i neonatal pleje.

RISIKOBEGRÆNSNING Gennemførlighed og acceptabilitet anses for meget god indtil videre. Hvis 25 % af patienterne giver samtykke til deltagelse, vil inklusionen være afsluttet om tre år. Hvis rekrutteringen er langsommere, kan flere hospitaler i Sverige rekrutteres til at tilslutte sig ACT, eller inklusionskriterier kan udvides til akut CD, selvom dette ville risikere at forstyrre konkurrerende forskningsprojekter. Internationalisering kunne være en mulighed.

REFERENCER

1. WHO. WHOs anbefalinger til forebyggelse og behandling af postpartum blødning. Italien: WHO Press; 2012 [citeret 2021. Tilgængelig fra: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/75411/9789241?sequence=1.
2. Kellie FJ, et al. Mekaniske og kirurgiske indgreb til behandling af primær postpartum blødning. Cochrane Database Syst Rev. 2020;7:CD013663.
3. Graviditetsregistret. Årsrapport 2021 af det svenske graviditetsregister. Stockholm, Sverige 2022. Tilgængelig fra: https://www.medscinet.com/GR/uploads/hemsida/dokumentarkiv/Graviditetsregistrets%20Årsrapport%202021_1.0.pdf.
4. LÖF. Postpartumblödning vid vaginal förlossning. Sverige: Säker Förlossningsvård, Landstingens Ömsesidiga Försäkring; 2020 [citeret 2021. Tilgængelig fra: https://lof.se/filer/Expertgruppsdokument-Saker-Forlossning-Postpartumblodning.pdf.
5. O'Dochartaigh D, et al. Temporering af livstruende abdominal-bækkenblødning ved hjælp af proprietære anordninger, manuelt tryk eller et enkelt knæ: En integreret gennemgang af proksimal ekstern aortakompression og endda "Knæ BOA". J Spec Oper Med. 2020;20(2):110-4.
6. Riley DP, Burgess RW. Ekstern abdominal aortakompression: en undersøgelse af en genoplivningsmanøvre for postpartum blødning. Anæste intensiv pleje. 1994;22(5):571-5.
7. SBU. Behov for viden og udvikling inden for området kejsarsnitt. Prioritering baseret på James Lind Alliance-metoden. Prioritering av vetenskapliga kunskapsluckor.2022 18. februar 2023. Tilgængelig fra: https://www.sbu.se/357.
8. Meher S, et al. Kerneresultatsæt til forebyggelse og behandling af postpartum blødning: en international Delphi konsensusundersøgelse. BJOG. 2019;126(1):83-93.
9. Sentilhes L, et al. Tranexamsyre til forebyggelse af blodtab efter kejsersnit. N Engl J Med. 2021;384(17):1623-34.
10. Rubertsson C, et al. Den svenske validering af Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) under graviditet. Nord J Psykiatri. 2011;65(6):414-8.
11. Gerhardsson E, et al. Den svenske version af Breastfeeding Self-Efficacy Scale-Short Form: Reliability and Validity Assessment. J Hum Lact. 2014;30(3):340-5.
12. Harden M, Friede T. Prøvestørrelsesberegning i multicenter kliniske forsøg. BMC Med Res Metode. 2018;18(1):156.