Aortan kompressiokoe verenhukan vähentämiseksi keisarileikkauksessa (ACT)

Aortan kompressiotutkimus (ACT) - satunnaistettu kontrolloitu tutkimus verenhukan vähentämiseksi keisarinleikkauksen yhteydessä

TARKOITUS JA TAVOITTEET Tarkoituksena on vähentää vakavan synnytyksen jälkeisen verenvuodon (PPH) esiintyvyyttä, mikä aiheuttaa äitiyskuolleisuutta ja sairastuvuutta maailmanlaajuisesti. Tavoitteena on tutkia, onko rutiininomainen manuaalinen ulkoinen aortan kompressio (EAC) keisarinleikkauksen (CD) aikana tehokas ja turvallinen keino ehkäistä vakavaa PPH:ta monikeskustutkimuksessa, satunnaistetussa kontrolloidussa paremmuustutkimuksessa.

ALAN TUTKIMUS Vaikea PPH määritellään yli 1000 ml:n verenhukkaan synnytyksen yhteydessä (1, 2). Vaikea PPH liittyy 25 prosenttiin äitiyskuolleisuudesta maailmanlaajuisesti, ja se on vakavien sairastuneiden, kuten sydämen, hengitysteiden tai munuaisten vajaatoiminnan ja kohdunpoiston, johtava syy erityisesti matalan tulotason maissa (1). PPH sisältää myös verensiirron, anemiaa, pitkittyneen synnytyksen jälkeisen toipumisen ja masennuksen (1). Vaikean PPH:n maailmanlaajuinen esiintyvyys on 6 % ja lisääntyy korkean tulotason maissa (2). Ruotsissa vakavaa PPH:ta esiintyy 7 %:lla emättimen synnytyksessä, 12 %:lla elektiivisessä CD:ssä ja 17 %:lla ensiavun CD-sairaaloissa, ja sairaaloiden välillä on suuria eroja (3). Rutiininomaista suonensisäistä oksitosiinia suositellaan PPH:n ehkäisemiseksi CD:ssä (1). Useat mekaaniset menetelmät voivat hoitaa liiallista verenvuotoa, mutta yhtäkään ei ole arvioitu PPH:n ehkäisyyn (2). Eräs menetelmä verenhukan lyhentämiseksi on ulkoinen aortan kompressio (EAC), jota käytetään yleensä kunnes sopiva hoito on saatavilla esimerkiksi kuljetuksen aikana (1, 4-6). Aortta puristetaan asettamalla nyrkki aortan päälle vatsan seinämän läpi, mikä katkaisee verenkierron kohtuun ja vähentää siten kohdun verenvuotoa (2). Cochrane-katsauksessa vuonna 2020 todettiin, että korkealaatuisia satunnaistettuja tutkimuksia mekaanisista ja kirurgisista menetelmistä PPH:n hoitoon tarvitaan kiireesti (2). Ruotsalainen SBU totesi vuonna 2022, että CD:n komplikaatioiden ehkäisy on tärkein tutkimusalue (7). Ennaltaehkäisevän manuaalisen EAC:n vaikutusta tai turvallisuutta ei ole koskaan arvioitu kliinisissä tutkimuksissa.

TUTKIMUKSEN SUUNNITTELU Monikeskus satunnaistettu kontrolloitu paremmuustutkimus (RCT), jossa käytettiin 1:1 satunnaistamista ja hoitotarkoitusanalyysiä. Satunnaistaminen ositetaan sivuston mukaan käyttämällä satunnaistettuja permutoituja lohkoja. PPH:n ehkäisyn ydintulokset raportoidaan (8).

Tutkimuskysymykset

Onko rutiininomainen EAC potilailla, joilla on aika- tai lyhytaikaisia ​​raskauksia ja joilla on elektiivinen CD:

1. Vähentää vakavan PPH:n esiintyvyyttä?
2. Vähentääkö naisten vakavaa sairastuvuutta ja/tai kuolleisuutta?

Väestö: Potilaat, joilla on valinnainen CD. Toimenpide: Manuaalinen ulkoinen aortan kompressio välittömästi synnytyksen jälkeen, kunnes verenvuoto kohdun viillosta saadaan hallintaan, yleensä kohdun viillon sulkemisen ensimmäisellä ompelurivillä. Johdon kiinnitys ajoitetaan ja suoritetaan EAC:sta riippumatta.

Kontrolli: Ei manuaalista ulkoista aortan kompressointia, ellei sitä pidetä välttämättömänä. Tulos: Ensisijainen: laskettu verenhukka >1000 ml tai verensiirto 2 päivän sisällä.

Muita tutkivia ja turvallisuuskysymyksiä ovat, vaikuttaako EAC keskimääräiseen verenhukkaan; synnytyksen jälkeiset hemoglobiini- tai hematokriittitasot; leikkausaika; kipu, hengitys, pahoinvointi tai potilaan yleinen kokemus leikkauksen aikana; muuntaminen yleisanestesiaksi; ylimääräisten lääkkeiden käyttö leikkauksen aikana kipuun, kohdun sävyyn, verenpaineeseen tai verenhukkaan; äidin munuaisten toiminta; sairaalahoidon kesto synnytyksen jälkeen; vastasyntyneet tulokset; äidin hyvinvointi synnytyksen jälkeen; kohdun arven paraneminen; tai terveydenhuoltokuluja.

Muuttujat ja mittasuhteet Ensisijainen tulos: Laskettu verenhukka >1000 ml tai punasolusiirto 2 päivän sisällä synnytyksestä (binääri). Laskettu verenhukka määritellään "arvioitu veren tilavuus × (preoperatiivinen hematokriitti - postoperatiivinen hematokriitti) ÷ preoperatiivinen hematokriitti". Arvioitu veren tilavuus millilitroina lasketaan = sisääntulon ruumiinpaino kilogrammoina × 85 (9). Tämä tulos perustuu keskeiseen tutkimukseen CD-sairauden verenhukasta (9), ja se suosii gravimetrisiä menetelmiä, koska se selittää lapsivesien vuotamisen CD:n aikana.

Toissijainen tulos: Äidikuolleisuuden, kohdunpoiston, kohdun ligaation tai embolisaatiohoidon, virtsarakon, virtsanjohtimien tai suoliston kirurgisen trauman, tehohoidon, elinten vajaatoiminnan, aivohalvauksen tai sydämenpysähdyksen yhdistelmätulos 42 päivän sisällä (binaarinen).

Tutkimustulokset: Keskimääräinen kokonaisverenmenetys (ml ja g) enintään 6 tuntia synnytyksen jälkeen, keskimääräinen laskimo-B-hemoglobiini ja hematokriitti 1-3 päivää synnytyksen jälkeen, keskimääräinen leikkauksen alusta loppuun (min), keskimääräiset päivät synnytyksen jälkeen hoito (äiti) leikkauksen päättymisestä kotiinlähtöön, keskimääräinen aika narujen kiinnittämiseen (min), Edinburghin synnytyksen jälkeinen masennusasteikko 6-8 viikkoa synnytyksen jälkeen (10), imetyksen itsetehokkuusasteikko lyhyt muoto 6-8 viikkoa synnytyksen jälkeen (11) ), imetys ja itse arvioitu terveys 6-12 viikkoa synnytyksen jälkeen (Ruotsin raskausrekisteri, SPR), paraneminen mitattuna ultraäänitutkimuksella hysterotomiaarvista 6 kuukautta synnytyksen jälkeen (keskimääräinen etuseinän paksuus, niche-tilan esiintyvyys), myöhempi kohdun repeämä , arven irtoaminen tai isthmocele-leikkaus (5 vuoden rekisteriseuranta) ja kustannustehokkuus selvitetään erillisessä analyysisuunnitelmassa.

Turvallisuustulokset: Perioperatiivinen kipu, hengitysvaikeudet, pahoinvointi ja yleinen kokemus (numeeriset arvosanat 0-10); analgeettinen hoito aluepuudutuksen lisäksi leikkauksen tai yleisanestesiaan siirtymisen aikana (binaari); Farmakologinen hoito matalalle verenpaineelle (fenyyliefriini, efedriini, norepinefriini, suonensisäiset kristalloidinesteet), ekstra uterotoniset lääkkeet tai hemostaattiset lääkkeet (traneksaamihappo) (9) (binaarinen); S-kreatiniini ja glomerulusten suodatusnopeus 1-3 päivää synnytyksen jälkeen mukautettuna ennen leikkausta perusarvoihin; Apgar-pisteiden esiintyvyys 5 minuutin kohdalla <7, vastasyntyneen asidoosi (napanuoran pH <7,00), vastasyntyneiden hoitoon pääsy, vastasyntyneen hyperbilirubinemia tai anemia (binaarinen, Swedish Neonatal Quality Register, SNQ).

Materiaali: Potilasvalinta - populaatio, näyte Kokeeseen osallistuu potilaita, jotka saavat elektiivisen CD:n, jotta helpotetaan oikea-aikaista tietoon perustuvaa suostumusta. Ruotsissa esitetään vuosittain noin 10 000 vapaavalintaista CD-levyä. Potilaat seulotaan ja rekrytoidaan CD-aikataulun tai vastaanoton yhteydessä. Tulokset voidaan todennäköisesti siirtää hätäkeskukseen, jossa on suurempi PPH-riski, jossa tietoisen suostumuksen saaminen on haastavampaa. EAC:n käyttö ennaltaehkäisevänä menetelmänä tekee turvallisuudesta korkean prioriteetin. Potilaat, joille on suunniteltu kohdunpoisto tai ennen leikkausta anemia, suljetaan pois, koska heidän synnytyksen jälkeisen PPH:n tai verensiirron riski ei välttämättä liity verenhukkaan CD:ssä.

Sisällytämiskriteerit: Potilaat, joilla on elektiivinen CD, elävät sikiöt/sikiöt, jos moniraskaus, raskausviikko 34+0 tai enemmän.

Poissulkemiskriteerit: Preoperatiivinen B-hemoglobiini <100 g/l, suunniteltu kohdun poisto samassa toimenpiteessä kuin elektiivinen CD, muu hoitavan kirurgin arvioima sairaus.

Hoito suoritetaan leikkaussalissa KTA:n ammattimaisesti valmistamilla läpinäkymättömillä suljetuilla kirjekuorilla. Intervention luonteesta johtuen peittämistä ei ole. Analyysit kohdennetaan sokeasti.

Arvioitu näytteen koko ja teho Noin 12,4 %:lla valinnaisista CD-levyistä on PPH > 1000 ml (3). Kliinisesti merkityksellisen 30 %:n suhteellisen riskin pienenemisen osoittamiseksi 80 % teholla tarvitaan n = 1069 naista kussakin hoitohaarassa olettaen, että merkitsevyystaso α = 0,05, kaksipuolinen testi. Otoskokoa kasvatetaan 5 % keskeytysten ja keskusten välisen heterogeenisyyden huomioon ottamiseksi, jolloin kokonaisotoskoko on n = 2246 naista. Tämä otoskoko riittää myös havaitsemaan suhteellisen harvinaisia ​​tuloksia, kuten tehohoitoa tai kohdunpoistoa. Näytteen kokolaskelmat suoritettiin käyttämällä POWER-menettelyä SAS/STAT-ohjelmistossa, SAS System for Windows -versiossa 9.4 (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Tilastolliset menetelmät Ensisijainen tehokkuusanalyysi perustuu ITT-populaatioon, jossa käytetään yleistettyä lineaarista sekavaikutusmallia log-linkillä, Poisson-jakaumalla, hoito kiinteänä vaikutuksena ja paikka satunnaisvaikutuksena suhteellisen riskin arvioimiseksi. tapahtumasta samalla kun otetaan huomioon keskusefektit. Tätä mallia käytettäessä ensisijaisen päätepisteen 80 %:n teho säilyy edellyttäen, että rekrytointi lopetetaan täydellisillä lohkoilla, toisin sanoen tasapainoisella hoidon allokaatiolla kaikissa kohteissa (12). Samanlaisia ​​menetelmiä käytetään toissijaisiin ja tutkiviin päätepisteisiin käyttämällä asianmukaisia ​​malleja ja jakaumia tuloksen tyypistä ja jakaumasta riippuen, eli Poisson-mallia binääritapahtumien suhteellisen riskin arvioimiseksi (esim. äidin yhdistelmätulos), log-normaalijakaumaa jatkuvat ja positiivisesti vääristyneet tulokset (esim. leikkauksen kesto), negatiivinen binomiaalinen jakauma laskennalle (esim. päivät sairaalassa) ja normaalijakauma muille numeerisille tuloksille. Potilaiden ilmoittamia tuloksia ja kyselyasteikkoja käsitellään tässä suhteessa numeerisina. Kaikki arviot toimitetaan 95 %:n luottamusvälillä. Jos ensisijainen päätetapahtuma on merkittävä, toissijaisen päätetapahtuman äidin yhdistetty tulos vahvistetaan 5 %:n merkitsevyystasolla. Kaikki turvallisuustulokset esitetään sekä ITT-populaatiossa että turvallisuuspopulaatiossa (kaikki satunnaistetut naiset todellisen hoidon mukaan). Tilastollinen analyysisuunnitelma laaditaan yksityiskohtaisesti ja dokumentoidaan ennen tietojen lukitsemista. Vastaavat tilastotieteilijät ovat FT Henrik Imberg ja Mattias Molin Statistiska Konsultgruppen Sweden AB:sta.

TOTEUTETTAVUUS Kokeilu on saanut suunnittelurahan (VR 2021-06579), eettisen hyväksynnän 20.9.2022 Ruotsin eettiseltä tarkastusviranomaiselta (2022-04327-01) muutoksella, joka on hyväksytty 20.12.2022 (2022-06377-02) ja virallinen tuki osoitteessa www.snaks.se. Kokeilu aloitettiin yhdessä paikassa (Danderyd) 1.12.2022, ja siihen oli värvätty 31.1.2024 mennessä 206 potilasta (30 % 696:sta valinnaisesta CD:stä) ja se on osoittautunut hyväksyttäväksi sekä potilaille että lääkäreille. Tiedot kerätään RedCapissa ja SPR:stä, SNQ:sta ja potilasrekisteristä. Interventio tunnetaan helposti eikä vaadi laitteita. Meitä tukevat Infrastruktuuri Clinical Studies Sweden/KTA, Karolinska Institutet, Statistiska Konsultgruppen AB ja osallistuvien sairaaloiden tutkimuksen tukitoiminnot. Yhdeksän sairaalaa viideltä alueelta on suostunut osallistumaan kokeeseen: Danderyd, Karolinska, Södersjukhuset, Södertälje, Norrköping, Falun, Uppsala ja Göteborg. Nämä sivustot esittävät noin 3500 valinnaista CD-levyä vuodessa (www.graviditetsregistret.se).

Olemme arvioineet turvallisuustuloksia 156 satunnaistetun potilaan jälkeen. EAC:ta käytettiin keskimäärin 8,7 minuutin aikana (mediaani 9, vaihteluväli 1-22). Ryhmien välillä ei ollut kliinisesti tai tilastollisesti merkitseviä eroja turvallisuustuloksissa (P-kreatiniini postoperatiivinen (µmol/l), P-GFR postoperatiivinen (ml/min), äidin yleinen kokemus, napalaskimon pH, napalaskimon pO2, Apgar 5 min. <7 tai vastasyntyneiden hoitoon pääsy.

RISKIEN VÄHENTÄMINEN Toteutettavuutta ja hyväksyttävyyttä pidetään toistaiseksi erittäin hyvänä. Jos 25 % potilaista suostuu osallistumaan, sisällyttäminen viimeistellään kolmen vuoden kuluttua. Jos rekrytointi on hitaampaa, Ruotsissa voidaan värvätä lisää sairaaloita liittymään ACT:hen tai sisällyttämiskriteerit voitaisiin laajentaa hätäkeskukseen, vaikka se voisi häiritä kilpailevia tutkimusprojekteja. Kansainvälistyminen voisi olla vaihtoehto.

VIITTEET

1. WHO. WHO:n suositukset synnytyksen jälkeisen verenvuodon ehkäisyyn ja hoitoon. Italia: WHO Press; 2012 [mainittu 2021. Saatavilla osoitteesta: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/75411/9789241?sequence=1.
2. Kellie FJ, et ai. Mekaaniset ja kirurgiset toimenpiteet primaarisen synnytyksen jälkeisen verenvuodon hoitoon. Cochrane Database Syst Rev. 2020;7:CD013663.
3. Graviditetsregistret. Ruotsin raskausrekisterin vuosikertomus 2021. Tukholma, Ruotsi 2022. Saatavilla osoitteesta: https://www.medscinet.com/GR/uploads/hemsida/dokumentarkiv/Graviditetsregistrets%20Årsrapport%202021_1.0.pdf.
4. LÖF. Postpartumblödning vid vaginal förlossning. Ruotsi: Säker Förlossningsvård, Landstingens Ömsesidiga Försäkring; 2020 [mainittu 2021. Saatavilla osoitteesta: https://lof.se/filer/Expertgruppsdokument-Saker-Forlossning-Postpartublodning.pdf.
5. O'Dochartaigh D, et ai. Henkeä uhkaavan vatsan ja lantion verenvuodon tilapäinen poistaminen käyttämällä omia laitteita, manuaalista painetta tai yhtä polvea: Integroiva katsaus proksimaaliseen ulkoiseen aortan puristukseen ja jopa "polven BOA:han". J Spec Oper Med. 2020;20(2):110-4.
6. Riley DP, Burgess RW. Ulkoinen vatsa-aortan kompressio: tutkimus synnytyksen jälkeisen verenvuodon elvytystoimenpiteestä. Anaesth tehohoito. 1994;22(5):571-5.
7. SBU. Behov av kunskap och utveckling inom området kejsarsnitt. Etusijalla James Lind Alliance -menetelmä. Prioritering av vetenskapliga kunskapsluckor.2022 18. helmikuuta 2023. Saatavilla osoitteesta: https://www.sbu.se/357.
8. Meher S, et ai. Keskeiset tulossarjat synnytyksen jälkeisen verenvuodon ehkäisyyn ja hoitoon: kansainvälinen Delphi-konsensustutkimus. BJOG. 2019;126(1):83-93.
9. Sentilhes L, et ai. Traneksaamihappo verenhukan ehkäisyyn keisarinleikkauksen jälkeen. N Engl J Med. 2021;384(17):1623-34.
10. Rubertsson C, et ai. Edinburgh Postnatal Depression Scale (EPDS) -asteikon Ruotsin validointi raskauden aikana. Nord J Psychiatry. 2011;65(6):414-8.
11. Gerhardsson E, et ai. Imetyksen itsetehokkuusasteikon ruotsinkielinen versio - Lyhyt lomake: Luotettavuuden ja kelpoisuuden arviointi. J Hum Lact. 2014;30(3):340-5.
12. Harden M, Friede T. Näytteen koon laskenta monikeskuskliinisissä tutkimuksissa. BMC Med Res Methodol. 2018;18(1):156.