Próba ucisku aorty w celu zmniejszenia utraty krwi podczas cięcia cesarskiego (ACT)

Badanie kompresji aorty (ACT) — randomizowane, kontrolowane badanie mające na celu zmniejszenie utraty krwi podczas cięcia cesarskiego

CEL I CELE Celem jest zmniejszenie częstości występowania ciężkiego krwotoku poporodowego (PPH), powodującego śmiertelność i zachorowalność matek na całym świecie. Celem jest zbadanie, czy rutynowe ręczne uciskanie aorty zewnętrznej (EAC) podczas cięcia cesarskiego (CD) jest skuteczną i bezpieczną metodą zapobiegania ciężkiemu PPH, w wieloośrodkowym, randomizowanym, kontrolowanym badaniu wyższości.

BADANIE TERMINU Ciężkie PPH definiuje się jako utratę krwi > 1000 ml podczas porodu (1, 2). Ciężkie PPH jest przyczyną 25% śmiertelności matek na całym świecie i jest główną przyczyną poważnych powikłań, takich jak niewydolność serca, układu oddechowego lub nerek oraz histerektomia, zwłaszcza w krajach o niskich dochodach (1). PPH wiąże się również z transfuzją krwi, anemią, przedłużonym powrotem do zdrowia po porodzie i depresją (1). Częstość występowania ciężkiego PPH na świecie wynosi 6% i wzrasta w krajach o wysokich dochodach (2). W Szwecji ciężkie PPH występuje u 7% w przypadku porodu drogą pochwową, u 12% w przypadku planowego CD i u 17% w przypadku CD w trybie nagłym, przy czym różnice między szpitalami są duże (3). W celu zapobiegania PPH w CD zaleca się rutynowe dożylne podawanie oksytocyny (1). Nadmierne krwawienia można leczyć kilkoma metodami mechanicznymi, ale żadna z nich nie została oceniona pod kątem zapobiegania PPH (2). Jedną z metod opóźnienia utraty krwi jest ucisk aorty zewnętrznej (EAC), zwykle stosowany do czasu zapewnienia odpowiedniej opieki, na przykład podczas transportu (1, 4-6). Aortę uciska się poprzez położenie pięści na aorcie przez ścianę brzucha, co odcina dopływ krwi do macicy i w ten sposób ogranicza krwawienie z macicy (2). W przeglądzie Cochrane z 2020 r. stwierdzono, że pilnie potrzebne są wysokiej jakości randomizowane badania dotyczące mechanicznych i chirurgicznych metod leczenia PPH (2). W 2022 r. szwedzkie SBU stwierdziło, że zapobieganie powikłaniom w CD jest priorytetowym obszarem badań (7). Efekt i bezpieczeństwo profilaktycznego ręcznego EAC nigdy nie zostały ocenione w badaniu klinicznym.

PROJEKT BADANIA Wieloośrodkowe, randomizowane, kontrolowane badanie wyższości (RCT) wykorzystujące randomizację 1:1 i analizę zamiaru leczenia. Randomizacja zostanie rozwarstwiona według miejsca przy użyciu losowych permutowanych bloków. Zostaną przedstawione główne wyniki w zakresie zapobiegania PPH (8).

Pytania badawcze

Czy rutynowe EAC u pacjentek w ciąży donoszonej lub w niedalekiej przyszłości poddawanych planowej CD:

1. Zmniejszyć częstość występowania ciężkiego PPH?
2. Zmniejszyć poważną zachorowalność i/lub śmiertelność u kobiet?

Populacja: Pacjenci poddawani planowej CD. Interwencja: Bezpośrednio po porodzie ręcznie uciskać aortę zewnętrzną do czasu opanowania krwawienia z nacięcia macicy, zwykle za pomocą pierwszego rzędu szwów zamykających nacięcie macicy. Zaciśnięcie przewodu będzie zaplanowane i wykonane niezależnie od EAC.

Kontrola: Nie stosować ręcznego ucisku aorty zewnętrznej, chyba że zostanie to uznane za niezbędne. Wynik: Pierwotny: obliczona utrata krwi >1000 ml lub transfuzja krwi w ciągu 2 dni.

Inne pytania eksploracyjne i dotyczące bezpieczeństwa dotyczą tego, czy EAC wpływa na średnią utratę krwi; poziom hemoglobiny poporodowej lub hematokrytu; czas operacji; ból, oddychanie, nudności lub ogólne wrażenia pacjenta podczas operacji; konwersja do znieczulenia ogólnego; stosowanie dodatkowych leków podczas operacji na ból, napięcie macicy, ciśnienie krwi lub utratę krwi; czynność nerek matki; czas pobytu w szpitalu po porodzie; wyniki noworodków; dobro matki po porodzie; gojenie się blizny macicy; lub koszty opieki zdrowotnej.

Zmienne i miary Główny wynik: obliczona utrata krwi >1000 ml lub transfuzja krwinek czerwonych w ciągu 2 dni po porodzie (binarnie). Obliczoną utratę krwi definiuje się jako „szacowaną objętość krwi × (hematokryt przedoperacyjny – hematokryt pooperacyjny) ÷ hematokryt przedoperacyjny”. Oblicza się szacunkową objętość krwi w mililitrach = masa ciała przy przyjęciu w kilogramach × 85 (9). Wynik ten opiera się na kluczowym badaniu dotyczącym utraty krwi w CD (9) i jest preferowany w stosunku do metod grawimetrycznych, ponieważ uwzględnia wypływ płynu owodniowego w CD.

Wynik wtórny: Złożony wynik obejmujący śmiertelność matek, histerektomię, podwiązanie macicy lub leczenie embolizacją, uraz chirurgiczny pęcherza, moczowodów lub jelit, intensywną terapię, niewydolność narządów, udar lub zatrzymanie akcji serca w ciągu 42 dni (binarny).

Wyniki eksploracyjne: Średnia całkowita utrata krwi (w ml i g) do 6 godzin po porodzie, średnia żylna hemoglobina B i hematokryt 1-3 dni po porodzie, średni czas trwania operacji od początku do końca (min), średnia liczba dni po porodzie opieka (matka) od zakończenia operacji do wypisu do domu, średni czas do zaciśnięcia pępowiny (min), Edynburska Skala Depresji Poporodowej w 6–8 tygodniu po porodzie (10), Skrócona wersja Skali Poczucia Własnej Skuteczności Karmienia Piersią w 6–8 tygodniu po porodzie (11 ), karmienie piersią i samoocena stanu zdrowia 6-12 tygodni po porodzie (Szwedzki Rejestr Ciąż, SPR), gojenie mierzone ultrasonograficzną oceną blizny po histerotomii 6 miesięcy po porodzie (średnia grubość ściany przedniej, występowanie niszy), późniejsze pęknięcie macicy , rozejście się blizny lub operacja przesmyku (5-letnia obserwacja rejestru), a opłacalność należy szczegółowo opisać w odrębnym planie analizy.

Wyniki dotyczące bezpieczeństwa: Ból okołooperacyjny, dyskomfort w oddychaniu, nudności i ogólne wrażenia (skale liczbowe 0-10); leczenie przeciwbólowe jako dodatek do znieczulenia przewodowego podczas operacji lub konwersji na znieczulenie ogólne (binarne); Farmakologiczne leczenie niskiego ciśnienia krwi (fenylefryna, efedryna, noradrenalina, dożylne płyny krystaloidowe), leki pozamaciczne lub leki hemostatyczne (kwas traneksamowy) (9) (binarne); S-kreatynina i współczynnik przesączania kłębuszkowego 1-3 dni po porodzie skorygowany o wartości wyjściowe przedoperacyjne; Częstość występowania punktów w skali Apgar po 5 minutach <7, kwasicy u noworodków (pH <7,00), przyjęcia na oddział noworodkowy, hiperbilirubinemii lub niedokrwistości u noworodków (binarna, Szwedzki Rejestr Jakości Noworodków, SNQ).

Materiał: Dobór pacjentów – populacja, próbka Badanie obejmie pacjentów poddawanych planowej CD, aby ułatwić terminowe uzyskanie świadomej zgody. Co roku w Szwecji wykonuje się około 10 000 płyt CD do wyboru. Pacjenci będą poddawani badaniom przesiewowym i rekrutowani w momencie planowania lub przyjęcia do szpitala w kierunku CD. Wyniki prawdopodobnie można będzie przenieść na CD do leczenia ratunkowego, w przypadku którego występuje większe ryzyko PPH, w przypadku którego uzyskanie świadomej zgody jest większym wyzwaniem. Stosowanie EAC jako metody zapobiegawczej sprawia, że ​​bezpieczeństwo ma wysoki priorytet. Pacjentki z planowaną histerektomią lub niedokrwistością przedoperacyjną zostaną wykluczone, ponieważ ryzyko PPH lub transfuzji krwi po porodzie może nie być związane z utratą krwi w CD.

Kryteria włączenia: Pacjenci z planową CD, żywy płód/płody w przypadku ciąży mnogiej, tydzień ciąży 34+0 lub więcej.

Kryteria wykluczenia: Przedoperacyjna hemoglobina B <100 g/l, planowana histerektomia w ramach tej samej procedury, co planowa CD, inny stan uznany przez chirurga prowadzącego.

Leczenie zostanie przydzielone na sali operacyjnej w nieprzezroczystych, zapieczętowanych kopertach, profesjonalnie przygotowanych przez KTA. Ze względu na charakter interwencji nie stosuje się maskowania. Analizy będą zaślepione alokacją.

Szacowana wielkość próbki i moc Około 12,4% planowych CD ma PPH >1000 ml (3). Aby wykazać klinicznie istotne zmniejszenie ryzyka względnego o 30% przy mocy 80%, potrzeba n=1069 kobiet w każdym ramieniu leczenia, przy założeniu poziomu istotności α=0,05, test dwustronny. Wielkość próby zostanie zawyżona o 5%, aby uwzględnić zjawisko przerywania nauki i niejednorodność pomiędzy ośrodkami, co daje całkowitą wielkość próby n=2246 kobiet. Taka wielkość próby jest również wystarczająca do wykrycia stosunkowo rzadkich wyników, takich jak intensywna terapia lub histerektomia. Obliczenia wielkości próbki przeprowadzono przy użyciu procedury POWER w oprogramowaniu SAS/STAT, wersja 9.4 systemu SAS dla Windows (SAS Institute Inc., Cary, NC).

Metody statystyczne Podstawowa analiza skuteczności będzie oparta na populacji przeznaczonej do leczenia (ITT), przy użyciu uogólnionego liniowego modelu mieszanych efektów z log-link, rozkładem Poissona, leczeniem jako efektem stałym i miejscem jako efektem losowym w celu oszacowania ryzyka względnego zdarzenia przy uwzględnieniu efektów centralnych. Stosując ten model, moc 80% pierwotnego punktu końcowego zostanie zachowana pod warunkiem, że rekrutacja zostanie zakończona pełnymi blokami, tj. ze zrównoważonym przydziałem leczenia we wszystkich ośrodkach (12). Podobne metody zostaną zastosowane w przypadku drugorzędowych i eksploracyjnych punktów końcowych przy użyciu odpowiednich modeli i rozkładów w zależności od rodzaju i rozkładu wyniku, tj. modelu Poissona do oszacowania względnego ryzyka zdarzeń binarnych (np. złożonego wyniku u matki), rozkładu logarytmiczno-normalnego dla ciągłe i dodatnio skośne wyniki (np. czas trwania operacji), ujemny rozkład dwumianowy dla zliczeń (np. liczba dni w szpitalu) i rozkład normalny dla innych wyników liczbowych. Wyniki zgłaszane przez pacjentów i skale kwestionariusza będą w tym względzie traktowane jako numeryczne. Wszystkie szacunki zostaną podane z 95% przedziałami ufności. Jeżeli pierwszorzędowy punkt końcowy jest istotny, złożony punkt końcowy dotyczący matki zostanie poddany testowi potwierdzającemu na poziomie istotności 5%. Wszystkie wyniki dotyczące bezpieczeństwa zostaną zaprezentowane zarówno dla populacji ITT, jak i populacji bezpieczeństwa (wszystkie kobiety randomizowane według faktycznego leczenia). Plan analizy statystycznej zostanie szczegółowo ustalony i udokumentowany przed zablokowaniem danych. Odpowiedzialnymi statystykami są dr Henrik Imberg i Mattias Molin ze Statistiska Konsultgruppen Szwecja AB.

WYKONALNOŚĆ Badanie uzyskało grant na planowanie (VR 2021-06579), zatwierdzenie etyczne 20 września 2022 r. od Szwedzkiego Urzędu ds. Kontroli Etycznej (2022-04327-01), a poprawka została zatwierdzona 20 grudnia 2022 r. (2022-06377-02) oraz formalne wsparcie ze strony www.snaks.se. Badanie rozpoczęło się w jednym ośrodku (Danderyd) 1 grudnia 2022 r. i do 31 stycznia 2024 r. wzięło w nim udział 206 pacjentów (30% z 696 planowych CD) i zostało zaakceptowane zarówno przez pacjentów, jak i lekarzy. Dane są gromadzone w RedCap oraz z SPR, SNQ i rejestru pacjentów. Interwencja jest łatwo znana i nie wymaga żadnego sprzętu. Wspiera nas infrastruktura Clinical Studies Szwecja/KTA, Karolinska Institutet, Statistiska Konsultgruppen AB oraz funkcje wsparcia badawczego uczestniczących szpitali. Dziewięć szpitali w pięciu regionach zgodziło się wziąć udział w badaniu: Danderyd, Karolinska, Södersjukhuset, Södertälje, Norrköping, Falun, Uppsala i Göteborg. Miejsca te wydają rocznie około 3500 płyt CD do wyboru (www.graviditetsregistret.se).

Oceniliśmy wyniki dotyczące bezpieczeństwa u 156 randomizowanych pacjentów. EAC stosowano średnio przez 8,7 minuty (mediana 9, zakres 1-22). Nie było klinicznie ani statystycznie istotnych różnic pomiędzy grupami pod względem wyników dotyczących bezpieczeństwa (P-kreatynina pooperacyjna (µmol/l), P-GFR pooperacyjna (ml/min), ogólne doświadczenie matki, pH żyły pępowinowej, pO2 żyły pępowinowej, Apgar 5 min <7 lub przyjęcie na oddział noworodkowy.

OGRANICZANIE RYZYKA Wykonalność i akceptowalność są jak dotąd uważane za bardzo dobre. Jeśli 25% pacjentów wyrazi zgodę na udział, włączenie zostanie zakończone w ciągu trzech lat. Jeżeli rekrutacja będzie wolniejsza, można zatrudnić więcej szpitali w Szwecji do przyłączenia się do ACT lub można rozszerzyć kryteria włączenia na CD w nagłych przypadkach, chociaż wiązałoby się to z ryzykiem zakłócenia konkurencyjnych projektów badawczych. Opcją może być internacjonalizacja.

BIBLIOGRAFIA

1. KTO. Zalecenia WHO dotyczące zapobiegania i leczenia krwotoku poporodowego. Włochy: WHO Press; 2012 [cytowano 2021. Dostępne pod adresem: https://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/75411/9789241?sequence=1.
2. Kellie FJ i in. Mechaniczne i chirurgiczne interwencje w leczeniu pierwotnego krwotoku poporodowego. Cochrane Database Syst Rev. 2020;7:CD013663.
3. Rejestr Graviditets. Raport roczny 2021 Szwedzkiego Rejestru Ciąż. Sztokholm, Szwecja 2022. Dostępne pod adresem: https://www.medscinet.com/GR/uploads/hemsida/dokumentarkiv/Graviditetsregistrets%20Årsrapport%202021_1.0.pdf.
4. LÖF. Postpartumblödning vid pochwy förlossning. Szwecja: Säker Förlossningsvård, Landstingens Ömsesidiga Försäkring; 2020 [cytowano 2021. Dostępne na stronie: https://lof.se/filer/Expertgruppsdokument-Saker-Forlossning-Postpartumblodning.pdf.
5. O'Dochartaigh D i in. Tymczasowe hamowanie zagrażającego życiu krwotoku w jamie brzusznej i miednicy za pomocą zastrzeżonych urządzeń, ucisku ręcznego lub pojedynczego kolana: zintegrowany przegląd ucisku proksymalnej aorty zewnętrznej, a nawet „BOA kolana”. J Spec Opera Med. 2020;20(2):110-4.
6. Riley DP, Burgess RW. Zewnętrzna kompresja aorty brzusznej: badanie manewru resuscytacyjnego w przypadku krwotoku poporodowego. Intensywna terapia anestezjologiczna. 1994;22(5):571-5.
7. SBU. Behov av kunskap och utveckling inom området kejsarsnitt. Ustalanie priorytetów w oparciu o metodę James Lind Alliance. Priorytet avvetenskapliga kunskapsluckor.2022 18 lutego 2023 r. Dostępne na stronie: https://www.sbu.se/357.
8. Meher S i in. Podstawowe zestawy wyników dotyczące zapobiegania i leczenia krwotoku poporodowego: międzynarodowe badanie konsensusu Delphi. BJOG. 2019;126(1):83-93.
9. Sentilhes L i in. Kwas traneksamowy w zapobieganiu utracie krwi po cięciu cesarskim. N Engl J Med. 2021;384(17):1623-34.
10. Rubertsson C i in. Szwedzka walidacja Edynburskiej Skali Depresji Poporodowej (EPDS) podczas ciąży. Nord J. Psychiatria. 2011;65(6):414-8.
11. Gerhardsson E. i in. Szwedzka wersja skróconej skali poczucia własnej skuteczności w karmieniu piersią: ocena wiarygodności i ważności. J Hum Lakt. 2014;30(3):340-5.
12. Harden M, Friede T. Obliczanie wielkości próby w wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Metoda BMC Med Res. 2018;18(1):156.