ベネトクラクスで治療された慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫（CLL）患者におけるMRD根絶のためのピルトブルチニブ（LOXO-305）の地固め

包含基準:

• 慢性リンパ性白血病に関する国際ワークショップ (IWCLL) 2018 基準による CLL の診断
• -少なくとも12サイクルのベネトクラクスを受け取り、MRDが末梢血で検出可能で、Adaptive Biotechnologies NGSアッセイにより、研究登録の前の月以内に0.01％
• 年齢 18歳以上
• -Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) のパフォーマンスステータス =< 2
• -血清ビリルビン= < 1.5 x 正常上限（ULN）または =< 3 x ギルバート病患者のULN
• -> = 30 ml /分の血清クレアチニンクリアランス（計算または測定）
• -アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）= < 3.0 x ULN、ただし、文書化された疾患の関与が明らかに原因でない限り、その場合、ALTおよびAST = < 5.0 x ULN
• -血小板数が50,000 / ul以上で、過去2週間に血小板輸血がない
• -成長因子のサポートがない場合、絶対好中球数（ANC）> = 1000 / ul
• ヘモグロビン >= 8mg/dL
• -活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）または部分トロンボプラスチン時間およびプロトロンビン時間（PT）または国際正規化比（INR）が1.5 x ULN以下
• -インフォームドコンセントを提供し、必要なフォローアップを順守する能力
• -出産の可能性のある女性は、治験薬の初回投与前7日以内に血清または尿のベータヒト絨毛性ゴナドトロピン（ベータhCG）妊娠検査結果が陰性でなければならず、非常に効果的な避妊方法（例： 、インプラント、注射剤、併用経口避妊薬、一部の子宮内避妊器具（IUD）、完全な禁欲、または滅菌パートナー）およびバリア法（コンドーム、膣リング、スポンジなど）を治療期間中および治療後 6 か月間使用します。治験薬の最終投与。 非出産の可能性のある女性は、閉経後（月経が1年以上ないことと定義）または両側卵管結紮または子宮摘出術を受けた女性です。 -出産の可能性のあるパートナーがいる男性は、研究中および研究薬の最後の投与から30日間、上記で定義された効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります

除外基準 除外基準:

• -登録前の任意の時点で、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫（DLBCL）、前リンパ球性白血病、またはホジキンリンパ腫への既知または疑われるリヒターの変換
• -CLLによる中枢神経系（CNS）の関与の既知または疑われる病歴
• -以前の共有結合ブルトンのチロシンキナーゼ（BTK）阻害剤によるグレード3以上の不整脈の病歴

• 以前のBTK阻害剤で大出血イベントを経験した患者

  * 注: 大出血は、次の特徴の 1 つまたは複数を有する出血として定義されます。少なくとも 2 g/dL のヘモグロビン値の低下に伴う出血;または重要な領域または臓器での出血（例：後腹膜、関節内、心膜、硬膜外、または頭蓋内出血またはコンパートメント症候群を伴う筋肉内出血）

• アクティブな 2 番目の悪性腫瘍。 2 番目の悪性腫瘍の治療を受け、今後 2 年以内に全身療法を必要とする可能性が 10% 未満であると、この分野の専門家が判断した患者が対象となります。 例は次のとおりです。

  • -適切に治療された非黒色腫性皮膚がんまたは悪性黒子黒色腫で、現在の疾患の証拠がない
  • -適切に治療された上皮内子宮頸癌（現在の疾患の証拠がない）
  • -限局性（例：リンパ節陰性）の乳癌 根治目的で治療され、活動性疾患の証拠が3年以上存在せず、補助ホルモン療法を受けている
  • 積極的なサーベイランスを受けている限局性前立腺がん
  • -治療および治癒したホジキン病または非ホジキンリンパ腫（NHL）の病歴 診断から5年未満
• -研究療法の開始予定から4週間以内の大手術
• -腎臓、神経、精神、内分泌、代謝、または免疫障害の重要な病歴であり、治験責任医師の意見では、この研究への患者の参加または研究結果の解釈に悪影響を与える

• -過去60日以内の同種または自家幹細胞移植（SCT）またはキメラ抗原受容体（CAR）-T療法の履歴、または以前のSCTおよび/またはCAR-T療法のタイミングに関係なく、次のいずれかの存在：

  • 活動性移植片対宿主病 (GVHD)
  • CAR-T療法による毒性に対する抗サイトカイン療法の必要性
  • -神経毒性の残存症状> CAR-T療法によるグレード1
• -制御されていない活動性自己免疫性血球減少症（例えば、自己免疫性溶血性貧血[AIHA]、特発性血小板減少性紫斑病[ITP]）

• -次のいずれかとして定義される重大な心血管疾患：

  • -過去2か月以内の不安定狭心症または急性冠症候群
  • -計画された研究開始前の6か月以内の心筋梗塞の病歴 治療
  • -任意の方法による左室駆出率（LVEF）が記録されている= <45％ 研究治療の計画開始前の12か月
  • >= グレード 3 ニューヨーク心臓協会 (NYHA) の心不全の機能分類システム
  • コントロール不能または症候性不整脈

• -スクリーニング中の心電図（EKG）で、フレデリシアの式（QTcF）を使用して心拍数に対して補正されたQT間隔（QTc）> 470ミリ秒の延長

  • QTcF は、フレデリシアの式を使用して計算されます
  • 疑わしい薬物誘発性QTcF延長または電解質異常による延長の修正は、治験責任医師の裁量で試みることができ、臨床的に安全な場合にのみ、問題のある薬物の中止またはQTcF延長との関連が知られていない別の薬物への切り替えのいずれかで行うことができますまたは電解質補給
  • 基になるバンドル ブランチ ブロック (BBB) の QTc の修正は許容されます

• B型肝炎またはC型肝炎検査は、次のように定義された臨床検査のスクリーニングに基づいて活動性/進行中の感染を示します:

  • B型肝炎ウイルス（HBV）：B型肝炎表面抗原（HBsAg）が陽性の患者は除外されます。 B 型肝炎コア抗体 (抗 HBc) が陽性で HBsAg が陰性の患者には、B 型肝炎ポリメラーゼ連鎖反応 (PCR) の評価が必要です。 B型肝炎PCR陽性の患者は除外されます
  • C型肝炎ウイルス（HCV）：C型肝炎抗体陽性。 C型肝炎抗体が陽性の場合、無作為化の前に患者はC型肝炎リボ核酸（RNA）の結果が陰性である必要があります。 C型肝炎RNA陽性の患者は除外されます
• -制御されていない全身感染（ウイルス、細菌、または真菌）またはその他の臨床的に重要なアクティブな疾患プロセスを含むがこれらに限定されない、他の臨床的に重要な制御されていない状態の証拠 治験責任医師の意見では、患者の参加にリスクをもたらす可能性があります. 慢性疾患のスクリーニングは必要ありません
• -CD4数に関係なく、既知のヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染。 状態が不明または陰性の患者は適格です
• -既知のアクティブなサイトメガロ ウイルス (CMV) 感染。 状態が不明または陰性の患者は適格です
• -臨床的に重要な活動性吸収不良症候群または経口投与された研究治療の胃腸（GI）吸収に影響を与える可能性のあるその他の状態
• -乳がんまたは前立腺がんのホルモン療法を除く、ベネトクラックス以外の治験薬または抗がん療法。 他の薬剤は、モノクローナル抗体療法の場合は少なくとも 4 週間、他の薬剤の場合は半減期が 5 週間以上中止する必要があります
• -サイクル1日1（C1D1）の時点で、1日あたり20 mgを超えるプレドニゾンQDまたは同等の用量のステロイドの使用。 患者は、抗腫瘍薬の使用を目的とした用量のプレドニゾンを服用していない可能性があります
• -ワルファリンまたは別のビタミンK拮抗薬による治療的抗凝固療法が必要な患者

• -強力なシトクロムP450（CYP）3A4（CYP3A4）誘導剤および/または強力なP糖タンパク質（P-gp）阻害剤による現在の治療。 CYP3A4 に影響を与えるため、試験治療開始から 3 日以内、または試験参加中に予定されていた使用は禁止されています。

  • グレープフルーツまたはグレープフルーツからの製品
  • セビリアオレンジまたはセビリアオレンジの製品
  • スターフルーツまたはスターフルーツの製品
• -研究開始前の28日以内の生ワクチンによる予防接種
• -ネムタブルチニブなどの別の非共有結合BTK阻害剤による以前の治療
• -研究中、または研究治療の最後の投与から30日以内に妊娠、授乳中、または母乳育児を計画している
• -LOXO-305およびベネトクラクスの成分または賦形剤に対する既知の過敏症のある患者
• -以前の治療からの未解決の毒性が、有害事象の共通用語基準（CTCAE）（バージョン5.0）のグレード2を超える 研究治療を除く、脱毛症を除く