Pirtobrutinibi (LOXO-305) Konsolidaatio MRD:n hävittämiseen potilailla, joilla on krooninen lymfosyyttinen leukemia/pieni lymfosyyttinen lymfooma (CLL), joita hoidetaan venetoklaxilla

Sisällyttämiskriteerit:

• CLL-diagnoosi kansainvälisen kroonisen lymfosyyttisen leukemian (IWCLL) 2018 kriteerien mukaan
• Sai venetoklaksia vähintään 12 syklin ajan, MRD > 0,01 % havaittavissa ääreisverestä Adaptive Biotechnologies NGS -määrityksellä kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Ikä 18 vuotta tai vanhempi
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​= < 2
• Seerumin bilirubiini = < 1,5 x normaalin yläraja (ULN) tai = < 3 x ULN Gilbertin tautia sairastavilla potilailla
• Seerumin kreatiniinipuhdistuma >= 30 ml/min (laskettu tai mitattu)
• Alaniiniaminotransferaasi (ALT) ja aspartaattiaminotransferaasi (AST) = < 3,0 x ULN, ellei se johdu selvästi dokumentoidusta sairaudesta, jolloin ALAT ja ASAT = < 5,0 x ULN
• Verihiutaleiden määrä >= 50 000/ul, ilman verihiutaleiden siirtoa edellisten 2 viikon aikana
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) >= 1000/ul ilman kasvutekijätukea
• Hemoglobiini >= 8 mg/dl
• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) tai osittainen tromboplastiiniaika ja protrombiiniaika (PT) tai kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) on enintään 1,5 x ULN
• Kyky antaa tietoinen suostumus ja noudattaa vaadittuja seurantatoimia
• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan beeta ihmisen koriongonadotropiinin (beta-hCG) raskaustestin tulos 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimuslääkeannosta, ja heidän on suostuttava käyttämään molempia erittäin tehokkaita ehkäisymenetelmiä (esim. , implantit, injektiovalmisteet, yhdistelmäehkäisyvalmisteet, jotkin kohdunsisäiset laitteet [IUD], täydellinen raittius tai steriloitu kumppani) ja estemenetelmä (esim. kondomit, emätinrengas, sieni jne.) hoidon aikana ja 6 kuukauden ajan hoidon jälkeen viimeinen annos tutkimuslääkettä. Naiset, jotka eivät voi tulla raskaaksi, ovat postmenopausaalisia naisia ​​(määritelty kuukautisten poissaoloksi yli 1 vuoden ajan) tai joille on tehty molemminpuolinen munanjohdinsidonta tai kohdunpoisto. Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva kumppani, tulee suostua käyttämään yllä määriteltyä tehokasta ehkäisyä tutkimuksen aikana ja 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen

Poissulkemiskriteerit Poissulkemiskriteerit:

• Tunnettu tai epäilty Richterin transformaatio diffuusiksi suurisolulymfoomaksi (DLBCL), prolymfosyyttiseksi leukemiaksi tai Hodgkin-lymfoomaksi milloin tahansa ennen ilmoittautumista
• Tiedossa tai epäilty keskushermoston (CNS) osallistuminen CLL:n aiheuttamaan historiaan
• Aiemmin kovalenttisella Brutonin tyrosiinikinaasin (BTK) estäjällä esiintynyt >= 3 asteen rytmihäiriö

• Potilaat, jotka kokivat merkittävän verenvuototapahtuman aiemman BTK-estäjän yhteydessä

  * HUOMAA: Vakava verenvuoto määritellään verenvuodoksi, jolla on yksi tai useampi seuraavista piirteistä: henkeä uhkaava verenvuoto, jossa on hemodynaamisen häiriön merkkejä tai oireita; verenvuoto, joka liittyy hemoglobiinitason laskuun vähintään 2 g/dl; tai verenvuoto kriittisellä alueella tai elimessä (esim. retroperitoneaalinen, nivelensisäinen, perikardiaalinen, epiduraalinen tai kallonsisäinen verenvuoto tai lihaksensisäinen verenvuoto osastosyndroomalla)

• Aktiivinen toinen maligniteetti. Potilaat, joilla on hoidettu toinen pahanlaatuinen kasvain ja joiden todennäköisyys tarvitsee systeemistä hoitoa seuraavan 2 vuoden aikana < 10 % alan asiantuntijan määrittämänä, ovat tukikelpoisia. Esimerkkejä:

  • Riittävästi hoidettu ei-melanomatoottinen ihosyöpä tai lentigo maligna melanooma ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
  • Riittävästi hoidettu kohdunkaulan karsinooma in situ ilman tämänhetkisiä todisteita sairaudesta
  • Paikallinen (esim. imusolmukenegatiivinen) rintasyöpä, jota hoidetaan parantavalla tarkoituksella ilman merkkejä aktiivisesta sairaudesta yli 3 vuoden ajan ja joka saa adjuvanttia hormonihoitoa
  • Paikallinen eturauhassyöpä aktiivisessa seurannassa
  • Aiemmin hoidettu ja parannettu Hodgkinin tauti tai non-Hodgkin-lymfooma (NHL) < 5 vuotta diagnoosista
• Suuri leikkaus 4 viikon sisällä suunnitellusta tutkimushoidon alkamisesta
• Merkittävä munuais-, neurologinen, psykiatrinen, endokriininen, aineenvaihdunta- tai immunologinen häiriö, joka tutkijan näkemyksen mukaan vaikuttaisi haitallisesti potilaan osallistumiseen tähän tutkimukseen tai tutkimustulosten tulkintaan

• Aiempi allogeeninen tai autologinen kantasolusiirto (SCT) tai kimeerinen antigeenireseptori (CAR)-T -hoito viimeisten 60 päivän aikana tai jokin seuraavista, riippumatta aiemmasta SCT- ja/tai CAR-T-hoidon ajoituksesta:

  • Aktiivinen graft versus host -tauti (GVHD)
  • Sytokiinien vastaisen hoidon tarve CAR-T-hoidon toksisuuden vuoksi
  • Neurotoksisuuden jäännösoireet > luokka 1 CAR-T-hoidosta
• Aktiivinen hallitsematon autoimmuunisytopenia (esim. autoimmuuni hemolyyttinen anemia [AIHA], idiopaattinen trombosytopeeninen purppura [ITP])

• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus, joka määritellään joksikin seuraavista:

  • Epästabiili angina pectoris tai akuutti sepelvaltimotauti viimeisen 2 kuukauden aikana
  • Aiemmin sydäninfarkti 6 kuukauden sisällä ennen suunniteltua tutkimushoidon aloittamista
  • Dokumentoitu vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) millä tahansa menetelmällä = < 45 % 12 kuukauden aikana ennen suunniteltua tutkimushoidon aloittamista
  • >= asteen 3 New York Heart Associationin (NYHA) sydämen vajaatoiminnan toiminnallinen luokitusjärjestelmä
  • Hallitsemattomat tai oireenmukaiset rytmihäiriöt

• QT-ajan pidentäminen korjattu (QTc) sykkeen perusteella Frederician kaavalla (QTcF) > 470 ms EKG:ssä seulonnan aikana

  • QTcF lasketaan Frederician kaavalla
  • Epäillyn lääkkeen aiheuttaman QTcF-ajan pidentymisen tai elektrolyyttihäiriöistä johtuvan pidentymisen korjaamista voidaan yrittää tutkijan harkinnan mukaan ja vain, jos se on kliinisesti turvallista joko lopettamalla loukkaavan lääkkeen käyttö tai vaihtamalla toiseen lääkkeeseen, jonka ei tiedetä liittyvän QTcF-ajan pidentymiseen. tai elektrolyyttilisää
  • QTc:n korjaus taustalla olevan nipun haarakatkos (BBB) ​​on sallittu

• Hepatiitti B- tai C-hepatiittitestit, jotka osoittavat aktiivisen/jatkuvan infektion, perustuvat seulontalaboratoriotesteihin seuraavasti:

  • Hepatiitti B -virus (HBV): Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -pinta-antigeeni (HBsAg), suljetaan pois. Potilaat, joilla on positiivinen hepatiitti B -ydinvasta-aine (anti-HBc) ja negatiivinen HBsAg, vaativat hepatiitti B -polymeraasiketjureaktion (PCR) arvioinnin. Potilaat, jotka ovat hepatiitti B PCR -positiivisia, suljetaan pois
  • C-hepatiittivirus (HCV): positiivinen hepatiitti C -vasta-aine. Jos hepatiitti C -vasta-ainetulos on positiivinen, potilaalla on oltava negatiivinen tulos hepatiitti C -ribonukleiinihapon (RNA) suhteen ennen satunnaistamista. Potilaat, jotka ovat hepatiitti C RNA -positiivisia, suljetaan pois
• Todisteet muista kliinisesti merkittävistä hallitsemattomista tiloista, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, hallitsematon systeeminen infektio (virus-, bakteeri- tai sieni-infektio) tai muu kliinisesti merkittävä aktiivinen sairausprosessi, joka päätutkijan mielestä saattaa aiheuttaa riskin potilaan osallistumiselle . Kroonisten sairauksien seulontaa ei vaadita
• Tunnettu ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio CD4-määrästä riippumatta. Potilaat, joiden tila on tuntematon tai negatiivinen, ovat kelvollisia
• Tunnettu aktiivinen sytomegalovirus (CMV) -infektio. Potilaat, joiden tila on tuntematon tai negatiivinen, ovat kelvollisia
• Kliinisesti merkittävä aktiivinen imeytymishäiriö tai muu tila, joka todennäköisesti vaikuttaa suun kautta annettujen tutkimushoitojen imeytymiseen maha-suolikanavasta (GI)
• Muu tutkimusaine tai syöpähoito kuin venetoklaksi, lukuun ottamatta rinta- tai eturauhassyövän hormonihoitoa. Muiden aineiden käyttö on keskeytettävä vähintään 4 viikoksi monoklonaalisten vasta-aineiden hoidossa tai 5 puoliintumisajaksi muiden lääkkeiden osalta
• > 20 mg prednisonia QD tai vastaava annos steroidia päivässä syklin 1 päivänä 1 (C1D1). Potilaat eivät saa käyttää mitään antineoplastiseen käyttöön tarkoitettua prednisonia
• Potilaat, jotka tarvitsevat terapeuttista antikoagulaatiota varfariinilla tai muulla K-vitamiiniantagonistilla

• Nykyinen hoito vahvoilla sytokromi P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) indusoreilla ja/tai vahvoilla P-glykoproteiinin (P-gp) estäjillä. Johtuen niiden vaikutuksesta CYP3A4:ään, minkä tahansa seuraavista käyttö 3 päivän kuluessa tutkimushoidon aloittamisesta tai suunnitellusta käyttö tutkimukseen osallistumisen aikana on kielletty:

  • Greippi tai greippituotteet
  • Sevillan appelsiineja tai tuotteita Sevillan appelsiineista
  • Tähtihedelmät tai tuotteet tähtihedelmistä
• Rokotus elävällä rokotteella 28 päivän sisällä ennen tutkimuksen aloittamista
• Aikaisempi hoito toisella ei-kovalenttisella BTK-estäjillä, kuten nemtabrutinibillä
• Raskaus, imetys tai imettäminen tutkimuksen aikana tai 30 päivän sisällä viimeisestä tutkimushoitoannoksesta
• Potilaat, joiden tiedetään olevan yliherkkiä jollekin LOXO-305:n ja venetoklaxin aineosalle tai apuaineelle
• Mikä tahansa aiemmasta hoidosta saatu ratkaisematon toksisuus, joka on suurempi kuin haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit (CTCAE) (versio 5.0) luokka 2 tutkimushoidon aloitushetkellä, paitsi hiustenlähtö