Pirtobrutinibe (LOXO-305) Consolidação para erradicação de DRM em pacientes com leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenos (LLC) tratados com Venetoclax

Critério de inclusão:

• Diagnóstico de LLC de acordo com os critérios do International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018
• Recebeu venetoclax por pelo menos 12 ciclos, com MRD > 0,01% detectável no sangue periférico, por ensaio Adaptive Biotechnologies NGS, no mês anterior à inscrição no estudo
• Idade 18 anos ou mais
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) ou =< 3 x LSN para pacientes com doença de Gilbert
• Depuração de creatinina sérica >= 30 ml/min (calculada ou medida)
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 3,0 x LSN, a menos que claramente devido ao envolvimento documentado da doença, caso em que ALT e AST =< 5,0 x LSN
• Contagem de plaquetas >= 50.000/ul, sem transfusão de plaquetas nas 2 semanas anteriores
• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1000/ul na ausência de suporte de fator de crescimento
• Hemoglobina >= 8 mg/dL
• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ou tempo de tromboplastina parcial e tempo de protrombina (PT) ou razão normalizada internacional (INR) não superior a 1,5 x LSN
• Capacidade de fornecer consentimento informado e aderir ao acompanhamento necessário
• As mulheres em idade fértil devem ter um resultado negativo no teste de gravidez de gonadotrofina coriônica humana beta (beta-hCG) no soro ou na urina dentro de 7 dias antes da primeira dose dos medicamentos do estudo e devem concordar em usar um método altamente eficaz de controle de natalidade (por exemplo, , implantes, injetáveis, contraceptivos orais combinados, alguns dispositivos intrauterinos [DIU], abstinência total ou parceiro esterilizado) e um método de barreira (por exemplo, preservativos, anel vaginal, esponja, etc.) última dose do medicamento do estudo. Mulheres sem potencial para engravidar são aquelas na pós-menopausa (definida como ausência de menstruação por >= 1 ano) ou que fizeram laqueadura bilateral ou histerectomia. Homens que têm parceiras com potencial para engravidar devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes, definidos acima, durante o estudo e por 30 dias após a última dose do medicamento do estudo

Critérios de exclusão Critérios de exclusão:

• Transformação de Richter conhecida ou suspeita para linfoma difuso de grandes células B (DLBCL), leucemia prolinfocítica ou linfoma de Hodgkin em qualquer momento anterior à inscrição
• História conhecida ou suspeita de envolvimento do sistema nervoso central (SNC) por LLC
• História de arritmia de grau >= 3 em inibidor de tirosina quinase (BTK) covalente de Bruton anterior

• Pacientes que tiveram um evento hemorrágico importante com um inibidor de BTK anterior

  * NOTA: Sangramento maior é definido como sangramento com uma ou mais das seguintes características: sangramento com risco de vida com sinais ou sintomas de comprometimento hemodinâmico; sangramento associado à diminuição do nível de hemoglobina de pelo menos 2 g/dL; ou sangramento em uma área ou órgão crítico (por exemplo, sangramento retroperitoneal, intra-articular, pericárdico, epidural ou intracraniano ou sangramento intramuscular com síndrome compartimental)

• Segunda neoplasia ativa. Os pacientes com uma segunda malignidade tratada e com probabilidade de necessitar de terapia sistêmica nos próximos 2 anos de < 10%, conforme determinado por um especialista na área, serão elegíveis. Exemplos incluem:

  • Câncer de pele não melanoma tratado adequadamente ou lentigo maligno melanoma sem evidência atual da doença
  • Carcinoma cervical in situ adequadamente tratado sem evidência atual da doença
  • Câncer de mama localizado (por exemplo, linfonodo negativo) tratado com intenção curativa sem evidência de doença ativa presente por mais de 3 anos e recebendo terapia hormonal adjuvante
  • Câncer de próstata localizado em vigilância ativa
  • História de doença de Hodgkin tratada e curada ou linfoma não-Hodgkin (NHL) < 5 anos desde o diagnóstico
• Cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas após o início planejado da terapia do estudo
• Uma história significativa de distúrbio renal, neurológico, psiquiátrico, endócrino, metabólico ou imunológico que, na opinião do investigador, afetaria adversamente a participação do paciente neste estudo ou a interpretação dos resultados do estudo

• História de transplante alogênico ou autólogo de células-tronco (SCT) ou terapia de receptor de antígeno quimérico (CAR)-T nos últimos 60 dias ou presença de qualquer um dos seguintes, independentemente do tempo de terapia anterior de SCT e/ou CAR-T:

  • Doença ativa do enxerto contra o hospedeiro (GVHD)
  • Necessidade de terapia anticitocina para toxicidade da terapia CAR-T
  • Sintomas residuais de neurotoxicidade > grau 1 da terapia CAR-T
• Citopenia autoimune ativa não controlada (por exemplo, anemia hemolítica autoimune [AIHA], púrpura trombocitopênica idiopática [ITP])

• Doença cardiovascular significativa, definida como qualquer uma das seguintes:

  • Angina instável ou síndrome coronariana aguda nos últimos 2 meses
  • História de infarto do miocárdio dentro de 6 meses antes do início planejado do tratamento do estudo
  • Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) documentada por qualquer método de =< 45% nos 12 meses anteriores ao início planejado do tratamento do estudo
  • >= grau 3 do sistema de classificação funcional da New York Heart Association (NYHA) para insuficiência cardíaca
  • Arritmias não controladas ou sintomáticas

• Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) para frequência cardíaca usando a Fórmula de Fredericia (QTcF) > 470 ms em um eletrocardiograma (ECG) durante a triagem

  • QTcF é calculado usando a Fórmula de Fredericia
  • A correção da suspeita de prolongamento do QTcF induzido por drogas ou prolongamento devido a anormalidades eletrolíticas pode ser tentada a critério do investigador, e somente se for clinicamente seguro fazê-lo com a descontinuação do medicamento agressor ou mudança para outro medicamento não conhecido por estar associado ao prolongamento do QTcF ou suplementação eletrolítica
  • Correção de QTc para bloqueio de ramo subjacente (BBB) ​​permissível

• Testes de hepatite B ou hepatite C indicando infecção ativa/contínua com base em exames laboratoriais de triagem definidos como:

  • Vírus da hepatite B (HBV): Pacientes com antígeno de superfície positivo para hepatite B (HBsAg) são excluídos. Pacientes com anticorpo core positivo para hepatite B (anti-HBc) e HBsAg negativo requerem avaliação de reação em cadeia da polimerase (PCR) para hepatite B. Pacientes positivos para hepatite B PCR serão excluídos
  • Vírus da hepatite C (HCV): anticorpo positivo para hepatite C. Se o resultado do anticorpo para hepatite C for positivo, o paciente precisará ter um resultado negativo para o ácido ribonucléico (RNA) da hepatite C antes da randomização. Os pacientes que são positivos para RNA de hepatite C serão excluídos
• Evidência de outra(s) condição(ões) não controlada(s) clinicamente significativa(s), incluindo, mas não limitada a, infecção sistêmica não controlada (viral, bacteriana ou fúngica) ou outro processo de doença ativa clinicamente significativa que, na opinião do Investigador Principal, pode representar um risco para a participação do paciente . A triagem para condições crônicas não é necessária
• Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV), independentemente da contagem de CD4. Pacientes com status desconhecido ou negativo são elegíveis
• Infecção ativa conhecida por citomegalovírus (CMV). Pacientes com status desconhecido ou negativo são elegíveis
• Síndrome de má absorção ativa clinicamente significativa ou outra condição que possa afetar a absorção gastrointestinal (GI) dos tratamentos de estudo administrados por via oral
• Agente experimental ou terapia anticancerígena diferente do venetoclax, com exceção da terapia hormonal para câncer de mama ou próstata. Outros agentes devem ser descontinuados por pelo menos 4 semanas para terapia com anticorpos monoclonais ou 5 meias-vidas para outros agentes
• Uso de > 20 mg de prednisona QD ou dose equivalente de esteróide por dia no momento do ciclo 1 dia 1 (C1D1). Os pacientes não podem estar em uso de prednisona em qualquer dose destinada ao uso antineoplásico
• Pacientes que necessitam de anticoagulação terapêutica com varfarina ou outro antagonista da vitamina K

• Tratamento atual com indutores fortes do citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) e/ou inibidores fortes da glicoproteína P (P-gp). Devido ao seu efeito no CYP3A4, é proibido o uso de qualquer um dos seguintes dentro de 3 dias após o início do tratamento do estudo ou uso planejado durante a participação no estudo:

  • Toranja ou produtos derivados da toranja
  • Laranjas de Sevilha ou produtos de laranjas de Sevilha
  • Carambola ou produtos de carambola
• Vacinação com uma vacina viva dentro de 28 dias antes do início do estudo
• Tratamento prévio com outro inibidor não covalente de BTK, como nemtabrutinibe
• Gravidez, lactação ou plano de amamentação durante o estudo ou dentro de 30 dias da última dose do tratamento do estudo
• Pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente ou excipiente de LOXO-305 e venetoclax
• Qualquer toxicidade não resolvida da terapia anterior superior ao Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) (versão 5.0) grau 2 no momento do início do tratamento do estudo, exceto para alopecia