Pirtobrutinib (LOXO-305) Konsolidering til MRD-udryddelse hos patienter med kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom (CLL) behandlet med Venetoclax

Inklusionskriterier:

• Diagnose af CLL pr. international workshop om kronisk lymfatisk leukæmi (IWCLL) 2018 kriterier
• Modtog venetoclax i mindst 12 cyklusser, med MRD > 0,01 % påviselig i perifert blod, ved Adaptive Biotechnologies NGS-assay, inden for måneden før studieindskrivning
• Alder 18 år eller ældre
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus =< 2
• Serumbilirubin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) eller =< 3 x ULN for patienter med Gilberts sygdom
• Serumkreatininclearance på >= 30 ml/min (beregnet eller målt)
• Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) =< 3,0 x ULN, medmindre det klart skyldes dokumenteret sygdomsinvolvering, i hvilket tilfælde ALT og ASAT =< 5,0 x ULN
• Blodpladetal på >= 50.000/ul, uden blodpladetransfusion i de foregående 2 uger
• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1000/ul i fravær af vækstfaktorstøtte
• Hæmoglobin >= 8 mg/dL
• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) eller partiel tromboplastintid og protrombintid (PT) eller international normaliseret ratio (INR) ikke større end 1,5 x ULN
• Evne til at give informeret samtykke og overholde den påkrævede opfølgning
• Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serum eller urin beta humant choriongonadotropin (beta-hCG) graviditetstestresultat inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelsesmedicin og skal acceptere at bruge både en yderst effektiv præventionsmetode (f.eks. , implantater, injicerbare præparater, kombinerede orale præventionsmidler, nogle intrauterine anordninger [IUD'er], fuldstændig abstinens eller steriliseret partner) og en barrieremetode (f.eks. kondomer, vaginalring, svamp osv.) i løbet af terapiperioden og i 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesmiddel. Kvinder i ikke-fertil alder er dem, der er postmenopausale (defineret som fravær af menstruation i >= 1 år), eller som har haft en bilateral tubal ligering eller hysterektomi. Mænd, der har partnere i den fødedygtige alder, skal acceptere at bruge effektiv prævention, defineret ovenfor, under undersøgelsen og i 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet

Eksklusionskriterier Ekskluderingskriterier:

• Kendt eller formodet Richters transformation til diffust stort B-celle lymfom (DLBCL), prolymfocytisk leukæmi eller Hodgkin lymfom på et hvilket som helst tidspunkt forud for indskrivning
• Kendt eller mistænkt historie med involvering af centralnervesystemet (CNS) af CLL
• Historie med grad >= 3 arytmi på tidligere kovalent Brutons tyrosinkinase (BTK) hæmmer

• Patienter, der oplevede en større blødningshændelse på en tidligere BTK-hæmmer

  * BEMÆRK: Større blødninger defineres som blødninger med et eller flere af følgende træk: livstruende blødning med tegn eller symptomer på hæmodynamisk kompromittering; blødning forbundet med et fald i hæmoglobinniveauet på mindst 2 g/dL; eller blødning i et kritisk område eller organ (f.eks. retroperitoneal, intraartikulær, perikardiel, epidural eller intrakraniel blødning eller intramuskulær blødning med kompartmentsyndrom)

• Aktiv anden malignitet. Patienter med en behandlet anden malignitet og med sandsynlighed for at kræve systemisk terapi inden for de næste 2 år på < 10 %, som bestemt af en ekspert på området, vil være berettigede. Eksempler omfatter:

  • Tilstrækkeligt behandlet ikke-melanomatøs hudkræft eller lentigo maligna melanom uden aktuelle tegn på sygdom
  • Tilstrækkeligt behandlet cervikal carcinom in situ uden aktuelle tegn på sygdom
  • Lokaliseret (f.eks. lymfeknude-negativ) brystkræft behandlet med helbredende hensigt uden tegn på aktiv sygdom til stede i mere end 3 år og modtaget adjuverende hormonbehandling
  • Lokaliseret prostatacancer under aktiv overvågning
  • Anamnese med behandlet og helbredt Hodgkins sygdom eller non-Hodgkin lymfom (NHL) < 5 år fra diagnosen
• Større operation inden for 4 uger efter planlagt start af studieterapi
• En betydelig anamnese med nyre-, neurologisk, psykiatrisk, endokrin, metabolisk eller immunologisk lidelse, som efter investigatorens mening ville have en negativ indvirkning på patientens deltagelse i denne undersøgelse eller fortolkning af undersøgelsesresultater

• Anamnese med allogen eller autolog stamcelletransplantation (SCT) eller kimær antigenreceptor (CAR)-T-terapi inden for de seneste 60 dage eller tilstedeværelse af et eller flere af følgende, uanset tidligere SCT- og/eller CAR-T-behandlingstid:

  • Active graft versus host disease (GVHD)
  • Behov for anti-cytokinbehandling for toksicitet fra CAR-T-terapi
  • Resterende symptomer på neurotoksicitet > grad 1 fra CAR-T-behandling
• Aktiv ukontrolleret autoimmun cytopeni (f.eks. autoimmun hæmolytisk anæmi [AIHA], idiopatisk trombocytopenisk purpura [ITP])

• Betydelig hjerte-kar-sygdom, defineret som en af ​​følgende:

  • Ustabil angina eller akut koronarsyndrom inden for de seneste 2 måneder
  • Anamnese med myokardieinfarkt inden for 6 måneder før planlagt start af undersøgelsesbehandling
  • Dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ved enhver metode på =< 45 % i de 12 måneder forud for planlagt start af undersøgelsesbehandling
  • >= klasse 3 New York Heart Association (NYHA) funktionelt klassifikationssystem for hjertesvigt
  • Ukontrollerede eller symptomatiske arytmier

• Forlængelse af QT-intervallet korrigeret (QTc) for hjertefrekvens ved hjælp af Fredericias Formel (QTcF) > 470 msek på et elektrokardiogram (EKG) under screening

  • QTcF beregnes ved hjælp af Fredericias Formel
  • Korrektion af formodet lægemiddelinduceret QTcF-forlængelse eller forlængelse på grund af elektrolyt-abnormiteter kan forsøges efter investigators skøn, og kun hvis det er klinisk sikkert at gøre det med enten seponering af det krænkende lægemiddel eller skift til et andet lægemiddel, der ikke vides at være forbundet med QTcF-forlængelse eller elektrolyttilskud
  • Korrektion af QTc for underliggende bundtgrenblok (BBB) ​​tilladt

• Hepatitis B- eller hepatitis C-test, der indikerer aktiv/igangværende infektion baseret på screening laboratorietests som defineret som:

  • Hepatitis B-virus (HBV): Patienter med positivt hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg) er udelukket. Patienter med positivt hepatitis B-kerneantistof (anti-HBc) og negativt HBsAg kræver evaluering af hepatitis B-polymerasekædereaktion (PCR). Patienter, der er hepatitis B PCR-positive, vil blive udelukket
  • Hepatitis C-virus (HCV): positivt hepatitis C-antistof. Hvis der er et positivt hepatitis C-antistof, skal patienten have et negativt resultat for hepatitis C-ribonukleinsyre (RNA) før randomisering. Patienter, der er hepatitis C RNA-positive, vil blive udelukket
• Bevis for andre klinisk signifikante ukontrollerede tilstande, herunder, men ikke begrænset til, ukontrolleret systemisk infektion (viral, bakteriel eller svampe) eller anden klinisk signifikant aktiv sygdomsproces, som efter hovedforskerens mening kan udgøre en risiko for patientdeltagelse . Screening for kroniske lidelser er ikke påkrævet
• Kendt human immundefektvirus (HIV) infektion, uanset CD4-tal. Patienter med ukendt eller negativ status er kvalificerede
• Kendt aktiv cytomegalovirus (CMV) infektion. Patienter med ukendt eller negativ status er kvalificerede
• Klinisk signifikant aktivt malabsorptionssyndrom eller anden tilstand, der sandsynligvis vil påvirke gastrointestinal (GI) absorption af de oralt administrerede undersøgelsesbehandlinger
• Undersøgelsesmiddel eller anden kræftbehandling end venetoclax, med undtagelse af hormonbehandling til bryst- eller prostatacancer. Andre midler skal seponeres i mindst 4 uger for monoklonalt antistofbehandling eller 5 halveringstider for andre midler
• Brug af > 20 mg prednison QD eller tilsvarende dosis steroid pr. dag på tidspunktet for cyklus 1 dag 1 (C1D1). Patienter må ikke tage prednison af nogen dosis beregnet til anti-neoplastisk brug
• Patienter, der har behov for terapeutisk antikoagulering med warfarin eller en anden vitamin K-antagonist

• Nuværende behandling med stærke cytokrom P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) inducere og/eller stærke P-glykoprotein (P-gp) hæmmere. På grund af deres effekt på CYP3A4 er brug af et af følgende inden for 3 dage efter start af studiebehandlingen eller planlagt brug under studiedeltagelse forbudt:

  • Grapefrugt eller produkter fra grapefrugt
  • Sevilla appelsiner eller produkter fra Sevilla appelsiner
  • Stjernefrugt eller produkter fra stjernefrugt
• Vaccination med en levende vaccine inden for 28 dage før studiestart
• Tidligere behandling med en anden ikke-kovalent BTK-hæmmer, såsom nemtabrutinib
• Graviditet, amning eller plan om at amme under undersøgelsen eller inden for 30 dage efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen
• Patienter med kendt overfølsomhed over for enhver komponent eller hjælpestof i LOXO-305 og venetoclax
• Enhver uafklaret toksicitet fra tidligere behandling, der er større end Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (version 5.0) grad 2 på tidspunktet for påbegyndelse af studiebehandlingen, undtagen alopeci