베네토클락스로 치료받는 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종(CLL) 환자의 MRD 박멸을 위한 피르토브루티닙(LOXO-305) 강화

포함 기준:

• 만성 림프구성 백혈병(IWCLL) 2018 기준에 대한 국제 워크숍에 따른 CLL 진단
• 연구 등록 전 한 달 이내에 Adaptive Biotechnologies NGS 분석에 의해 말초 혈액에서 MRD > 0.01% 검출 가능한 최소 12주기 동안 베네토클락스를 투여받았음
• 18세 이상
• 동부 협력 종양학 그룹(ECOG) 수행 상태 =< 2
• 혈청 빌리루빈 = < 1.5 x 정상 상한(ULN) 또는 = < 길버트병 환자의 경우 3 x ULN
• 혈청 크레아티닌 청소율 >= 30 ml/min(계산 또는 측정)
• 알라닌 아미노전이효소(ALT) 및 아스파테이트 아미노전이효소(AST) =< 3.0 x ULN
• 혈소판 수 >= 50,000/ul, 이전 2주 동안 혈소판 수혈 없음
• 절대 호중구 수(ANC) >= 성장 인자 지원이 없는 경우 1000/ul
• 헤모글로빈 >= 8mg/dL
• 활성화된 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) 또는 부분 트롬보플라스틴 시간 및 프로트롬빈 시간(PT) 또는 1.5 x ULN 이하의 국제 표준화 비율(INR)
• 정보에 입각한 동의를 제공하고 필요한 후속 조치를 준수하는 능력
• 가임 여성은 연구 약물의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 혈청 또는 소변 베타 인간 융모막 성선 자극 호르몬(베타-hCG) 임신 테스트 결과가 음성이어야 하며 매우 효과적인 피임 방법(예: , 임플란트, 주사제, 복합 경구 피임약, 일부 자궁 내 장치[IUD], 완전 금욕 또는 불임 파트너) 및 차단 방법(예: 콘돔, 질 링, 스폰지 등)을 치료 기간 동안 및 치료 후 6개월 동안 연구 약물의 마지막 용량. 가임 여성은 폐경 후(1년 이상 월경이 없는 것으로 정의됨) 또는 양측 난관 결찰술 또는 자궁절제술을 받은 여성입니다. 가임 파트너가 있는 남성은 연구 기간 동안 및 연구 약물의 마지막 투여 후 30일 동안 위에 정의된 효과적인 피임법을 사용하는 데 동의해야 합니다.

제외 기준 제외 기준:

• 등록 전 임의의 시기에 미만성 거대 B 세포 림프종(DLBCL), 전림프구성 백혈병 또는 호지킨 림프종으로 알려지거나 의심되는 리히터병
• CLL에 의한 중추신경계(CNS) 침범의 알려진 또는 의심되는 병력
• 이전 공유 Bruton's tyrosine kinase (BTK) 억제제에 대한 등급 >= 3 부정맥의 병력

• 이전 BTK 억제제로 주요 출혈 사건을 경험한 환자

  * 참고: 주요 출혈은 다음 특징 중 하나 이상을 갖는 출혈로 정의됩니다. 적어도 2g/dL의 헤모글로빈 수치 감소와 관련된 출혈; 또는 중요한 부위 또는 기관에서의 출혈(예: 후복막, 관절내, 심낭, 경막외 또는 두개내 출혈 또는 구획 증후군을 동반한 근육내 출혈)

• 활동성 2차 악성종양. 치료된 2차 악성 종양이 있고 해당 분야의 전문가가 결정한 대로 향후 2년 이내에 전신 요법이 필요할 가능성이 10% 미만인 환자가 자격이 있습니다. 예를 들면 다음과 같습니다.

  • 현재 질병의 증거가 없는 적절하게 치료된 비흑색종성 피부암 또는 악성 흑자 흑색종
  • 현재 질병의 증거가 없는 적절하게 치료된 자궁경부암종
  • 국소(예: 림프절 음성) 유방암이 3년 이상 존재하는 활동성 질병의 증거 없이 치유 의도로 치료되고 보조 호르몬 요법을 받는 경우
  • 적극적인 감시를 받고 있는 국소 전립선암
  • 치료 및 완치된 호지킨병 또는 비호지킨 림프종(NHL)의 병력이 진단 후 5년 미만
• 계획된 연구 요법 시작 4주 이내의 대수술
• 신장, 신경계, 정신계, 내분비계, 대사 또는 면역계 장애의 중요한 병력으로, 연구자의 의견으로는 본 연구에 대한 환자의 참여 또는 연구 결과의 해석에 불리한 영향을 미칠 것입니다.

• 이전 SCT 및/또는 CAR-T 치료 시기와 관계없이 지난 60일 이내에 동종 또는 자가 줄기 세포 이식(SCT) 또는 키메라 항원 수용체(CAR)-T 치료의 병력 또는 다음 중 하나의 존재:

  • 활동성 이식편대숙주병(GVHD)
  • CAR-T 요법으로 인한 독성에 대한 항사이토카인 요법의 필요성
  • 신경독성 잔류증상 > CAR-T 치료 1등급
• 조절되지 않는 활동성 자가면역성 혈구감소증(예: 자가면역 용혈성 빈혈[AIHA], 특발성 혈소판감소성 자반병[ITP])

• 다음 중 하나로 정의되는 중대한 심혈관 질환:

  • 불안정 협심증 또는 지난 2개월 이내의 급성 관상동맥 증후군
  • 계획된 연구 치료 시작 전 6개월 이내의 심근경색 이력
  • 계획된 연구 치료 시작 전 12개월 동안 임의의 방법으로 기록된 좌심실 박출률(LVEF) =< 45%
  • >= 3등급 New York Heart Association(NYHA) 심부전의 기능적 분류 체계
  • 조절되지 않거나 증상이 있는 부정맥

• 프레데리시아 공식(QTcF)을 사용하여 심박수에 대해 보정된 QT 간격(QTc)의 연장 > 스크리닝 중 심전도(EKG)에서 470msec

  • QTcF는 Fredericia의 공식을 사용하여 계산됩니다.
  • 의심되는 약물 유발 QTcF 연장 또는 전해질 이상으로 인한 연장의 수정은 조사자의 재량에 따라 시도될 수 있으며, 문제가 되는 약물을 중단하거나 QTcF 연장과 관련이 있는 것으로 알려지지 않은 다른 약물로 전환하여 그렇게 하는 것이 임상적으로 안전한 경우에만 가능합니다. 또는 전해질 보충
  • 기본 BBB(Bundle Branch Block)에 대한 QTc 수정 허용

• B형 간염 또는 C형 간염 검사는 다음과 같이 정의된 선별 실험실 검사를 기반으로 활동성/지속적인 감염을 나타냅니다.

  • B형 간염 바이러스(HBV): 양성 B형 간염 표면 항원(HBsAg)을 가진 환자는 제외됩니다. 양성 B형 간염 핵심 항체(항-HBc) 및 음성 HBsAg 환자는 B형 간염 폴리머라제 연쇄 반응(PCR) 평가가 필요합니다. B형 간염 PCR 양성인 환자는 제외됩니다.
  • C형 간염 바이러스(HCV): 양성 C형 간염 항체. C형 간염 항체 결과가 양성인 경우 환자는 무작위 배정 전에 C형 간염 리보핵산(RNA)에 대한 음성 결과가 필요합니다. C형 간염 RNA 양성인 환자는 제외됩니다.
• 통제되지 않은 전신 감염(바이러스, 박테리아 또는 진균) 또는 주임 연구원의 의견에 따라 환자 참여에 위험을 초래할 수 있는 기타 임상적으로 중요한 활동성 질병 과정을 포함하되 이에 국한되지 않는 기타 임상적으로 유의한 통제되지 않은 상태의 증거 . 만성질환에 대한 선별검사는 필요하지 않습니다.
• CD4 수에 관계없이 알려진 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염. 알 수 없거나 음성 상태인 환자가 자격이 있습니다.
• 알려진 활성 사이토메갈로바이러스(CMV) 감염. 알 수 없거나 음성 상태인 환자가 자격이 있습니다.
• 경구 투여된 연구 치료제의 위장(GI) 흡수에 영향을 미칠 가능성이 있는 임상적으로 유의미한 활동성 흡수장애 증후군 또는 기타 상태
• 유방암 또는 전립선암에 대한 호르몬 요법을 제외한 베네토클락스 이외의 조사 약제 또는 항암 요법. 다른 제제는 단클론 항체 요법의 경우 최소 4주 동안 또는 다른 제제의 경우 5반감기 동안 중단해야 합니다.
• 1일 1주기(C1D1) 시점에 > 20mg 프레드니손 QD 또는 스테로이드 등가 용량을 매일 사용합니다. 환자는 항종양 용도로 의도된 용량의 프레드니손을 사용하지 않을 수 있습니다.
• 와파린 또는 다른 비타민 K 길항제로 항응고 치료가 필요한 환자

• 강력한 시토크롬 P450(CYP) 3A4(CYP3A4) 유도제 및/또는 강력한 P-당단백질(P-gp) 억제제를 사용한 현재 치료. CYP3A4에 미치는 영향으로 인해 연구 치료 시작 3일 이내 또는 연구 참여 기간 동안 계획된 사용 중 다음 중 하나를 사용하는 것은 금지됩니다.

  • 자몽 또는 자몽 제품
  • 세비야 오렌지 또는 세비야 오렌지 제품
  • 스타 과일 또는 스타 과일 제품
• 연구 시작 전 28일 이내에 생백신으로 예방접종
• nemtabrutinib과 같은 다른 비공유결합 BTK 억제제를 사용한 이전 치료
• 임신, 수유 또는 연구 기간 동안 또는 연구 치료제의 마지막 투여 후 30일 이내 모유 수유 계획
• LOXO-305 및 venetoclax의 성분 또는 부형제에 대해 알려진 과민증이 있는 환자
• 탈모증을 제외하고, 연구 치료 시작 시점에 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events)(버전 5.0) 등급 2보다 큰 이전 치료에서 해결되지 않은 모든 독성