Consolidación de pirtobrutinib (LOXO-305) para la erradicación de la EMR en pacientes con leucemia linfocítica crónica/linfoma linfocítico de células pequeñas (LLC) tratados con venetoclax

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico de LLC según los criterios del Taller internacional sobre leucemia linfocítica crónica (IWCLL) de 2018
• Recibió venetoclax durante al menos 12 ciclos, con MRD > 0,01 % detectable en sangre periférica, mediante ensayo NGS de Adaptive Biotechnologies, dentro del mes anterior a la inscripción en el estudio
• 18 años o más
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) =< 2
• Bilirrubina sérica =< 1,5 x límite superior normal (ULN) o =< 3 x ULN para pacientes con enfermedad de Gilbert
• Aclaramiento de creatinina sérica >= 30 ml/min (calculado o medido)
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) = < 3,0 x ULN, a menos que se deba claramente a una enfermedad documentada, en cuyo caso ALT y AST = < 5,0 x ULN
• Recuento de plaquetas >= 50 000/ul, sin transfusión de plaquetas en las 2 semanas previas
• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1000/ul en ausencia de soporte de factor de crecimiento
• Hemoglobina >= 8 mg/dL
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) o tiempo de tromboplastina parcial y tiempo de protrombina (PT) o índice internacional normalizado (INR) no mayor a 1.5 x LSN
• Capacidad para proporcionar consentimiento informado y cumplir con el seguimiento requerido
• Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo de gonadotropina coriónica humana beta (hCG beta) en suero u orina dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis de los medicamentos del estudio y deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente efectivo (p. , implantes, inyectables, anticonceptivos orales combinados, algunos dispositivos intrauterinos [DIU], abstinencia total o pareja esterilizada) y un método de barrera (p. ej., condones, anillo vaginal, esponja, etc.) durante el período de terapia y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres en edad fértil son aquellas que son posmenopáusicas (definida como ausencia de menstruación durante >= 1 año) o que han tenido una ligadura de trompas bilateral o una histerectomía. Los hombres que tienen parejas en edad fértil deben aceptar usar un método anticonceptivo eficaz, definido anteriormente, durante el estudio y durante los 30 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterios de exclusión Criterios de exclusión:

• Transformación de Richter conocida o sospechada a linfoma difuso de células B grandes (DLBCL), leucemia prolinfocítica o linfoma de Hodgkin en cualquier momento anterior a la inscripción
• Antecedentes conocidos o sospechados de afectación del sistema nervioso central (SNC) por CLL
• Antecedentes de arritmia de grado >= 3 con inhibidor covalente previo de tirosina quinasa (BTK) de Bruton

• Pacientes que experimentaron un evento hemorrágico mayor con un inhibidor de BTK previo

  * NOTA: Sangrado mayor se define como sangrado que tiene una o más de las siguientes características: sangrado potencialmente mortal con signos o síntomas de compromiso hemodinámico; sangrado asociado con una disminución en el nivel de hemoglobina de al menos 2 g/dL; o sangrado en un área u órgano crítico (p. ej., sangrado retroperitoneal, intraarticular, pericárdico, epidural o intracraneal o sangrado intramuscular con síndrome compartimental)

• Segunda malignidad activa. Serán elegibles los pacientes con una segunda neoplasia maligna tratada y con probabilidad de requerir terapia sistémica dentro de los próximos 2 años de < 10 %, según lo determine un experto en el campo. Ejemplos incluyen:

  • Cáncer de piel no melanoma o melanoma lentigo maligno tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Carcinoma cervical in situ tratado adecuadamente sin evidencia actual de enfermedad
  • Cáncer de mama localizado (p. ej., ganglios linfáticos negativos) tratado con intención curativa sin evidencia de enfermedad activa presente durante más de 3 años y recibiendo terapia hormonal adyuvante
  • Cáncer de próstata localizado en vigilancia activa
  • Antecedentes de enfermedad de Hodgkin tratada y curada o linfoma no Hodgkin (LNH) < 5 años desde el diagnóstico
• Cirugía mayor dentro de las 4 semanas del inicio planificado de la terapia del estudio
• Antecedentes significativos de trastornos renales, neurológicos, psiquiátricos, endocrinos, metabólicos o inmunológicos que, en opinión del investigador, afectarían negativamente la participación del paciente en este estudio o la interpretación de los resultados del estudio.

• Historial de trasplante alogénico o autólogo de células madre (SCT) o terapia con receptor de antígeno quimérico (CAR)-T en los últimos 60 días o presencia de cualquiera de los siguientes, independientemente del momento previo de la terapia SCT y/o CAR-T:

  • Enfermedad activa de injerto contra huésped (EICH)
  • Necesidad de terapia anti-citoquinas para la toxicidad de la terapia CAR-T
  • Síntomas residuales de neurotoxicidad > grado 1 de la terapia CAR-T
• Citopenia autoinmune activa no controlada (p. ej., anemia hemolítica autoinmune [AIHA], púrpura trombocitopénica idiopática [ITP])

• Enfermedad cardiovascular significativa, definida como cualquiera de las siguientes:

  • Angina inestable o síndrome coronario agudo en los últimos 2 meses
  • Antecedentes de infarto de miocardio en los 6 meses anteriores al inicio planificado del tratamiento del estudio
  • Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) documentada por cualquier método de =< 45 % en los 12 meses anteriores al inicio planificado del tratamiento del estudio
  • >= grado 3 Sistema de clasificación funcional de insuficiencia cardíaca de la New York Heart Association (NYHA)
  • Arritmias no controladas o sintomáticas

• Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) para la frecuencia cardíaca mediante la fórmula de Fredericia (QTcF) > 470 ms en un electrocardiograma (EKG) durante la detección

  • QTcF se calcula utilizando la fórmula de Fredericia
  • La corrección de la sospecha de prolongación del intervalo QTcF inducida por el fármaco o la prolongación debido a anomalías electrolíticas se puede intentar a discreción del investigador, y solo si es clínicamente seguro hacerlo con la interrupción del fármaco causante o el cambio a otro fármaco del que no se sabe que esté asociado con la prolongación del intervalo QTcF. o suplementos de electrolitos
  • Corrección de QTc para bloqueo de rama del haz (BBB) ​​subyacente admisible

• Pruebas de hepatitis B o hepatitis C que indican una infección activa/en curso según las pruebas de laboratorio de detección definidas como:

  • Virus de la hepatitis B (VHB): Se excluyen los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo. Los pacientes con anticuerpos contra el núcleo de la hepatitis B positivos (anti-HBc) y HBsAg negativos requieren una evaluación de la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) de la hepatitis B. Se excluirán los pacientes con PCR positiva para hepatitis B.
  • Virus de la hepatitis C (VHC): anticuerpo de hepatitis C positivo. Si el resultado de anticuerpos contra la hepatitis C es positivo, el paciente deberá tener un resultado negativo para el ácido ribonucleico (ARN) de la hepatitis C antes de la aleatorización. Se excluirán los pacientes que sean positivos para el ARN de la hepatitis C.
• Evidencia de otra(s) condición(es) no controlada(s) clínicamente significativa(s) que incluye, entre otras, infección sistémica no controlada (viral, bacteriana o fúngica) u otro proceso patológico activo clínicamente significativo que, en opinión del investigador principal, puede representar un riesgo para la participación del paciente. . No se requiere la detección de enfermedades crónicas.
• Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), independientemente del recuento de CD4. Los pacientes con estado desconocido o negativo son elegibles
• Infección activa conocida por citomegalovirus (CMV). Los pacientes con estado desconocido o negativo son elegibles
• Síndrome de malabsorción activa clínicamente significativo u otra afección que probablemente afecte la absorción gastrointestinal (GI) de los tratamientos de estudio administrados por vía oral
• Agente en investigación o terapia contra el cáncer que no sea venetoclax, con la excepción de la terapia hormonal para el cáncer de mama o de próstata. Otros agentes deben suspenderse durante al menos 4 semanas para la terapia con anticuerpos monoclonales o 5 vidas medias para otros agentes
• Uso de > 20 mg de prednisona QD o dosis equivalente de esteroide por día en el momento del ciclo 1, día 1 (C1D1). Los pacientes no pueden recibir prednisona de ninguna dosis prevista para uso antineoplásico.
• Pacientes que requieren anticoagulación terapéutica con warfarina u otro antagonista de la vitamina K

• Tratamiento actual con inductores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) y/o inhibidores potentes de la glicoproteína P (P-gp). Debido a su efecto sobre CYP3A4, está prohibido el uso de cualquiera de los siguientes dentro de los 3 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio o el uso planificado durante la participación en el estudio:

  • Toronja o productos de toronja
  • Naranjas de Sevilla o productos de naranjas de Sevilla
  • Carambola o productos de carambola
• Vacunación con una vacuna viva dentro de los 28 días anteriores al inicio del estudio
• Tratamiento previo con otro inhibidor de BTK no covalente, como nemtabrutinib
• Embarazo, lactancia o plan de amamantar durante el estudio o dentro de los 30 días posteriores a la última dosis del tratamiento del estudio
• Pacientes con hipersensibilidad conocida a cualquier componente o excipiente de LOXO-305 y venetoclax
• Cualquier toxicidad no resuelta de la terapia previa superior a los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) (versión 5.0) grado 2 al momento de comenzar el tratamiento del estudio, excepto por alopecia