Consolidamento di pirtobrutinib (LOXO-305) per l'eradicazione della MRD in pazienti con leucemia linfocitica cronica/piccolo linfoma linfocitico (LLC) trattati con Venetoclax

Criterio di inclusione:

• Diagnosi di CLL secondo i criteri del Workshop internazionale sulla leucemia linfocitica cronica (IWCLL) 2018
• Ricevuto venetoclax per almeno 12 cicli, con MRD > 0,01% rilevabile nel sangue periferico, mediante Adaptive Biotechnologies NGS assay, entro il mese precedente l'arruolamento nello studio
• Età 18 anni o più
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) o = < 3 x ULN per i pazienti con malattia di Gilbert
• Clearance della creatinina sierica >= 30 ml/min (calcolata o misurata)
• Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) =< 3,0 x ULN, a meno che non sia chiaramente dovuto a coinvolgimento patologico documentato, nel qual caso ALT e AST =< 5,0 x ULN
• Conta piastrinica >= 50.000/ul, senza trasfusione piastrinica nelle 2 settimane precedenti
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1000/ul in assenza di supporto del fattore di crescita
• Emoglobina >= 8 mg/dL
• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) o tempo di tromboplastina parziale e tempo di protrombina (PT) o rapporto internazionale normalizzato (INR) non superiore a 1,5 x ULN
• Capacità di fornire il consenso informato e aderire al follow-up richiesto
• Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza della beta gonadotropina corionica umana (beta-hCG) nel siero o nelle urine entro 7 giorni prima della prima dose dei farmaci in studio e devono accettare di utilizzare sia un metodo di controllo delle nascite altamente efficace (ad es. , impianti, iniettabili, contraccettivi orali combinati, alcuni dispositivi intrauterini [IUD], astinenza completa o partner sterilizzato) e un metodo di barriera (ad es. preservativi, anello vaginale, spugna, ecc.) durante il periodo di terapia e per 6 mesi dopo la ultima dose del farmaco oggetto dello studio. Le donne non potenzialmente fertili sono quelle in postmenopausa (definite come assenza di mestruazioni per >= 1 anno) o che hanno subito una legatura bilaterale delle tube o un'isterectomia. Gli uomini che hanno partner in età fertile devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace, definita sopra, durante lo studio e per 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio

Criteri di esclusione Criteri di esclusione:

• Trasformazione di Richter nota o sospetta in linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), leucemia prolinfocitica o linfoma di Hodgkin in qualsiasi momento prima dell'arruolamento
• Anamnesi nota o sospetta di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) da LLC
• Anamnesi di aritmia di grado >= 3 con precedente inibitore covalente della tirosina chinasi di Bruton (BTK)

• Pazienti che hanno manifestato un evento di sanguinamento maggiore con un precedente inibitore di BTK

  * NOTA: il sanguinamento maggiore è definito come sanguinamento che presenta una o più delle seguenti caratteristiche: sanguinamento potenzialmente letale con segni o sintomi di compromissione emodinamica; sanguinamento associato a una diminuzione del livello di emoglobina di almeno 2 g/dL; o sanguinamento in un'area o organo critico (ad esempio, sanguinamento retroperitoneale, intraarticolare, pericardico, epidurale o intracranico o sanguinamento intramuscolare con sindrome compartimentale)

• Seconda neoplasia attiva. Saranno ammissibili i pazienti con una seconda neoplasia trattata e con probabilità di richiedere una terapia sistemica entro i prossimi 2 anni <10%, come determinato da un esperto del settore. Esempi inclusi:

  • Cancro della pelle non melanomatoso adeguatamente trattato o melanoma lentigo maligna senza evidenza attuale di malattia
  • Carcinoma cervicale adeguatamente trattato in situ senza evidenza attuale di malattia
  • Carcinoma mammario localizzato (ad esempio, linfonodi negativi) trattato con intento curativo senza evidenza di malattia attiva presente da più di 3 anni e in terapia ormonale adiuvante
  • Carcinoma prostatico localizzato sottoposto a sorveglianza attiva
  • Storia di malattia di Hodgkin trattata e curata o linfoma non-Hodgkin (NHL) < 5 anni dalla diagnosi
• Intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane dall'inizio pianificato della terapia in studio
• Una storia significativa di disordine renale, neurologico, psichiatrico, endocrino, metabolico o immunologico che, secondo l'opinione dello sperimentatore, influenzerebbe negativamente la partecipazione del paziente a questo studio o l'interpretazione dei risultati dello studio

• Anamnesi di trapianto allogenico o autologo di cellule staminali (SCT) o terapia con recettore dell'antigene chimerico (CAR)-T negli ultimi 60 giorni o presenza di uno qualsiasi dei seguenti, indipendentemente dalla tempistica della precedente terapia con SCT e/o CAR-T:

  • Malattia attiva del trapianto contro l'ospite (GVHD)
  • Necessità di terapia anti-citochinica per tossicità da terapia CAR-T
  • Sintomi residui di neurotossicità > grado 1 dalla terapia CAR-T
• Citopenia autoimmune attiva non controllata (ad esempio, anemia emolitica autoimmune [AIHA], porpora trombocitopenica idiopatica [ITP])

• Malattia cardiovascolare significativa, definita come una delle seguenti:

  • Angina instabile o sindrome coronarica acuta negli ultimi 2 mesi
  • - Storia di infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'inizio pianificato del trattamento in studio
  • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) documentata con qualsiasi metodo =<45% nei 12 mesi precedenti l'inizio pianificato del trattamento in studio
  • >= sistema di classificazione funzionale dello scompenso cardiaco di grado 3 della New York Heart Association (NYHA).
  • Aritmie incontrollate o sintomatiche

• Prolungamento dell'intervallo QT corretto (QTc) per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fredericia (QTcF) > 470 msec su un elettrocardiogramma (ECG) durante lo screening

  • QTcF è calcolato utilizzando la formula di Fredericia
  • La correzione del sospetto prolungamento del QTcF indotto da farmaci o del prolungamento dovuto ad anomalie elettrolitiche può essere tentata a discrezione dello sperimentatore e solo se clinicamente sicuro di farlo con l'interruzione del farmaco incriminato o il passaggio a un altro farmaco non noto per essere associato al prolungamento del QTcF o supplementazione di elettroliti
  • È ammessa la correzione del QTc per il BBB (Bund Branch Block) sottostante

• Test dell'epatite B o dell'epatite C che indicano un'infezione attiva/in corso sulla base di test di laboratorio di screening definiti come:

  • Virus dell'epatite B (HBV): sono esclusi i pazienti con antigene di superficie dell'epatite B positivo (HBsAg). I pazienti con anticorpi core dell'epatite B positivi (anti-HBc) e HBsAg negativi richiedono una valutazione della reazione a catena della polimerasi dell'epatite B (PCR). Saranno esclusi i pazienti che sono positivi alla PCR per l'epatite B
  • Virus dell'epatite C (HCV): anticorpo anti-epatite C positivo. Se l'anticorpo dell'epatite C risulta positivo, il paziente dovrà avere un risultato negativo per l'acido ribonucleico (RNA) dell'epatite C prima della randomizzazione. Saranno esclusi i pazienti che sono positivi all'RNA dell'epatite C
• Evidenza di altre condizioni non controllate clinicamente significative incluse, ma non limitate a, infezioni sistemiche non controllate (virali, batteriche o fungine) o altri processi patologici attivi clinicamente significativi che, a parere del ricercatore principale, possono rappresentare un rischio per la partecipazione del paziente . Lo screening per le condizioni croniche non è richiesto
• Infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), indipendentemente dalla conta dei CD4. Sono ammissibili i pazienti con stato sconosciuto o negativo
• Infezione attiva nota da citomegalovirus (CMV). Sono ammissibili i pazienti con stato sconosciuto o negativo
• Sindrome da malassorbimento attivo clinicamente significativa o altra condizione che può influenzare l'assorbimento gastrointestinale (GI) dei trattamenti in studio somministrati per via orale
• Agente sperimentale o terapia antitumorale diversa da venetoclax, ad eccezione della terapia ormonale per il cancro al seno o alla prostata. Altri agenti devono essere sospesi per almeno 4 settimane per la terapia con anticorpi monoclonali o 5 emivite per altri agenti
• Uso di > 20 mg di prednisone QD o dose equivalente di steroidi al giorno al momento del ciclo 1 giorno 1 (C1D1). I pazienti non possono essere trattati con prednisone di qualsiasi dose destinata all'uso antineoplastico
• Pazienti che richiedono anticoagulanti terapeutici con warfarin o un altro antagonista della vitamina K

• Trattamento in corso con forti induttori del citocromo P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) e/o forti inibitori della glicoproteina P (P-gp). A causa del loro effetto sul CYP3A4, l'uso di uno qualsiasi dei seguenti entro 3 giorni dall'inizio del trattamento in studio o l'uso pianificato durante la partecipazione allo studio è proibito:

  • Pompelmo o prodotti a base di pompelmo
  • Arance di Siviglia o prodotti a base di arance di Siviglia
  • Carambola o prodotti a base di carambola
• Vaccinazione con un vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'inizio dello studio
• Precedente trattamento con un altro inibitore BTK non covalente, come nemtabrutinib
• Gravidanza, allattamento o intenzione di allattare durante lo studio o entro 30 giorni dall'ultima dose del trattamento in studio
• Pazienti con nota ipersensibilità a qualsiasi componente o eccipiente di LOXO-305 e venetoclax
• Qualsiasi tossicità irrisolta derivante da una terapia precedente superiore al grado 2 dei Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (versione 5.0) al momento dell'inizio del trattamento in studio, ad eccezione dell'alopecia