Konsolidacja pirtobrutynibu (LOXO-305) w celu eradykacji MRD u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową/chłoniakiem z małych limfocytów (PBL) leczonych wenetoklaksem

Kryteria przyjęcia:

• Rozpoznanie CLL według kryteriów International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018
• Otrzymywali wenetoklaks przez co najmniej 12 cykli, z MRD > 0,01% wykrywalnym we krwi obwodowej, za pomocą testu Adaptive Biotechnologies NGS, w ciągu miesiąca przed włączeniem do badania
• Wiek 18 lat lub więcej
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x górna granica normy (GGN) lub =< 3 x GGN u pacjentów z chorobą Gilberta
• Klirens kreatyniny w surowicy >= 30 ml/min (obliczony lub zmierzony)
• Aminotransferaza alaninowa (AlAT) i aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) =< 3,0 x GGN, chyba że wyraźnie wynika to z udokumentowanego zaangażowania choroby, w którym to przypadku AlAT i AspAT =< 5,0 x GGN
• Liczba płytek krwi >= 50 000/ul, bez transfuzji płytek krwi w ciągu ostatnich 2 tygodni
• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1000/ul przy braku wspomagania czynnikiem wzrostu
• Hemoglobina >= 8 mg/dl
• Czas częściowej tromboplastyny ​​​​po aktywacji (aPTT) lub czas częściowej tromboplastyny ​​i czas protrombinowy (PT) lub międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie większy niż 1,5 x GGN
• Zdolność do wyrażenia świadomej zgody i przestrzegania wymaganych działań następczych
• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego beta-hCG (ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej) w surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką badanych leków i muszą wyrazić zgodę na stosowanie zarówno wysoce skutecznej metody antykoncepcji (np. implanty, zastrzyki, złożone doustne środki antykoncepcyjne, niektóre wkładki wewnątrzmaciczne [IUD], całkowita abstynencja lub wysterylizowany partner) oraz metodę mechaniczną (np. prezerwatywy, krążek dopochwowy, gąbka itp.) ostatnia dawka badanego leku. Kobiety w wieku rozrodczym to kobiety po menopauzie (zdefiniowanej jako brak miesiączki przez >= 1 rok) lub po obustronnym podwiązaniu jajowodów lub histerektomii. Mężczyźni, którzy mają partnerki mogące zajść w ciążę, muszą wyrazić zgodę na stosowanie zdefiniowanej powyżej skutecznej antykoncepcji podczas badania i przez 30 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku

Kryteria wykluczenia Kryteria wykluczenia:

• Znana lub podejrzewana transformacja Richtera w rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL), białaczkę prolimfocytową lub chłoniaka Hodgkina w jakimkolwiek czasie poprzedzającym włączenie do badania
• Znana lub podejrzewana historia zajęcia ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przez CLL
• Arytmia stopnia >= 3. stopnia w wywiadzie po wcześniejszym kowalencyjnym inhibitorze kinazy tyrozynowej Brutona (BTK)

• Pacjenci, u których wystąpiło poważne krwawienie podczas wcześniejszego stosowania inhibitora BTK

  * UWAGA: Poważne krwawienie definiuje się jako krwawienie mające jedną lub więcej z następujących cech: zagrażające życiu krwawienie z oznakami lub objawami upośledzenia hemodynamicznego; krwawienie związane ze spadkiem poziomu hemoglobiny o co najmniej 2 g/dl; lub krwawienie w krytycznym obszarze lub narządzie (np. krwawienie zaotrzewnowe, dostawowe, osierdziowe, zewnątrzoponowe lub wewnątrzczaszkowe lub krwawienie domięśniowe z zespołem ciasnoty międzykręgowej)

• Aktywny drugi nowotwór złośliwy. Kwalifikują się pacjenci z leczonym drugim nowotworem złośliwym, u których prawdopodobieństwo konieczności leczenia systemowego w ciągu najbliższych 2 lat wynosi < 10%, zgodnie z oceną eksperta w tej dziedzinie. Przykłady obejmują:

  • Odpowiednio leczony nieczerniakowy rak skóry lub czerniak soczewicowaty maligna bez aktualnych dowodów choroby
  • Odpowiednio leczony rak szyjki macicy in situ bez aktualnych dowodów choroby
  • Zlokalizowany (np. bez przerzutów do węzłów chłonnych) rak piersi leczony z zamiarem wyleczenia bez oznak aktywnej choroby od ponad 3 lat i otrzymujący uzupełniającą terapię hormonalną
  • Zlokalizowany rak prostaty poddawany aktywnemu nadzorowi
  • Historia leczonej i wyleczonej choroby Hodgkina lub chłoniaka nieziarniczego (NHL) < 5 lat od rozpoznania
• Poważna operacja w ciągu 4 tygodni od planowanego rozpoczęcia badanej terapii
• Znacząca historia zaburzeń nerek, neurologicznych, psychiatrycznych, endokrynologicznych, metabolicznych lub immunologicznych, które w opinii badacza mogłyby niekorzystnie wpłynąć na udział pacjenta w tym badaniu lub interpretację wyników badania

• Historia allogenicznego lub autologicznego przeszczepu komórek macierzystych (SCT) lub chimerowego receptora antygenowego (CAR)-T w ciągu ostatnich 60 dni lub obecność któregokolwiek z poniższych, niezależnie od wcześniejszego czasu SCT i/lub terapii CAR-T:

  • Aktywna choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD)
  • Potrzeba terapii antycytokinowej w przypadku toksyczności terapii CAR-T
  • Resztkowe objawy neurotoksyczności > 1 stopień po terapii CAR-T
• Czynna niekontrolowana cytopenia autoimmunologiczna (np. autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna [AIHA], idiopatyczna plamica małopłytkowa [ITP])

• Poważna choroba układu krążenia, zdefiniowana jako którekolwiek z poniższych:

  • Niestabilna dławica piersiowa lub ostry zespół wieńcowy w ciągu ostatnich 2 miesięcy
  • Historia zawału mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed planowanym rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • Udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) dowolną metodą =< 45% w ciągu 12 miesięcy przed planowanym rozpoczęciem leczenia w ramach badania
  • >= system funkcjonalnej klasyfikacji niewydolności serca stopnia 3 według New York Heart Association (NYHA).
  • Niekontrolowane lub objawowe zaburzenia rytmu

• Wydłużenie odstępu QT skorygowanego (QTc) dla częstości akcji serca przy użyciu wzoru Fredericii (QTcF) > 470 ms na elektrokardiogramie (EKG) podczas badania przesiewowego

  • QTcF oblicza się za pomocą wzoru Fredericii
  • Korektę podejrzewanego polekowego wydłużenia odstępu QTcF lub wydłużenia spowodowanego zaburzeniami elektrolitowymi można podjąć według uznania badacza i tylko wtedy, gdy jest to klinicznie bezpieczne, po odstawieniu leku lub zmianie leku na inny, o którym nie wiadomo, czy jest związany z wydłużeniem odstępu QTcF lub uzupełnienie elektrolitów
  • Dopuszczalna korekcja QTc dla podstawowego bloku odnogi pęczka Hisa (BBB).

• Test na wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C wskazujący na aktywne/trwające zakażenie w oparciu o przesiewowe testy laboratoryjne określone jako:

  • Wirus zapalenia wątroby typu B (HBV): Pacjenci z dodatnim wynikiem na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) są wykluczeni. Pacjenci z dodatnimi przeciwciałami przeciwko rdzeniowemu wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc) i ujemnymi HBsAg wymagają oceny reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) wirusa zapalenia wątroby typu B. Pacjenci z pozytywnym wynikiem PCR zapalenia wątroby typu B zostaną wykluczeni
  • Wirus zapalenia wątroby typu C (HCV): dodatnie przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C. W przypadku dodatniego wyniku na obecność przeciwciał przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu C, pacjent będzie musiał mieć ujemny wynik na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu C przed randomizacją. Pacjenci z wirusowym zapaleniem wątroby typu C RNA będą wykluczeni
• Dowody na istnienie innych klinicznie istotnych niekontrolowanych stanów, w tym między innymi niekontrolowanej infekcji ogólnoustrojowej (wirusowej, bakteryjnej lub grzybiczej) lub innego istotnego klinicznie aktywnego procesu chorobowego, który w opinii głównego badacza może stwarzać ryzyko dla udziału pacjenta . Badania przesiewowe w kierunku chorób przewlekłych nie są wymagane
• Znane zakażenie ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV), niezależnie od liczby CD4. Kwalifikują się pacjenci o nieznanym lub negatywnym statusie
• Znana aktywna infekcja wirusem cytomegalii (CMV). Kwalifikują się pacjenci o nieznanym lub negatywnym statusie
• Klinicznie istotny aktywny zespół złego wchłaniania lub inny stan, który może wpływać na wchłanianie badanego leczenia w przewodzie pokarmowym (GI)
• Badany środek lub terapia przeciwnowotworowa inna niż wenetoklaks, z wyjątkiem terapii hormonalnej raka piersi lub prostaty. Inne środki należy odstawić na co najmniej 4 tygodnie w przypadku terapii przeciwciałami monoklonalnymi lub 5 okresów półtrwania w przypadku innych środków
• Stosowanie > 20 mg prednizonu raz na dobę lub równoważnej dawki steroidu na dobę w czasie 1. dnia 1. cyklu (C1D1). Pacjenci nie mogą przyjmować prednizonu w żadnej dawce przeznaczonej do stosowania przeciwnowotworowego
• Pacjenci wymagający terapeutycznego leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub innym antagonistą witaminy K

• Obecne leczenie silnymi induktorami cytochromu P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) i (lub) silnymi inhibitorami glikoproteiny P (P-gp). Ze względu na ich wpływ na CYP3A4 zabronione jest stosowanie któregokolwiek z poniższych w ciągu 3 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania lub planowanego stosowania podczas udziału w badaniu:

  • Grejpfrut lub produkty z grejpfruta
  • Pomarańcze sewilskie lub produkty z pomarańczy sewilskich
  • Owoce gwiezdne lub produkty z owoców gwiaździstych
• Szczepienie żywą szczepionką w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem badania
• Wcześniejsze leczenie innym niekowalencyjnym inhibitorem BTK, takim jak nemtabrutynib
• Ciąża, laktacja lub plan karmienia piersią w trakcie badania lub w ciągu 30 dni od przyjęcia ostatniej dawki badanego leku
• Pacjenci ze znaną nadwrażliwością na którykolwiek składnik lub substancję pomocniczą LOXO-305 i wenetoklaksu
• Jakakolwiek nierozwiązana toksyczność z wcześniejszej terapii większa niż Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (wersja 5.0) stopnia 2 w momencie rozpoczęcia leczenia w ramach badania, z wyjątkiem łysienia