Pirtobrutinib (LOXO-305) Konsolidace pro eradikaci MRD u pacientů s chronickou lymfocytární leukémií/lymfomem malých lymfocytů (CLL) léčených venetoclaxem

Kritéria pro zařazení:

• Diagnóza CLL podle kritérií Mezinárodního workshopu o chronické lymfocytární leukémii (IWCLL) 2018
• Přijímaný venetoklax po dobu nejméně 12 cyklů, s MRD > 0,01 % detekovatelným v periferní krvi, pomocí testu Adaptive Biotechnologies NGS, během měsíce před zařazením do studie
• Věk 18 let nebo starší
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Sérový bilirubin =< 1,5 x horní hranice normy (ULN) nebo =< 3 x ULN u pacientů s Gilbertovou chorobou
• Clearance kreatininu v séru >= 30 ml/min (vypočteno nebo změřeno)
• Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) = < 3,0 x ULN, pokud není zjevně způsobeno dokumentovaným postižením onemocněním, v takovém případě ALT a AST = < 5,0 x ULN
• Počet krevních destiček >= 50 000/ul, bez transfuze krevních destiček v předchozích 2 týdnech
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1000/ul při absenci podpory růstovým faktorem
• Hemoglobin >= 8 mg/dl
• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) nebo parciální tromboplastinový čas a protrombinový čas (PT) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ne větší než 1,5 x ULN
• Schopnost poskytnout informovaný souhlas a dodržovat požadované následné kroky
• Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu na beta lidský choriový gonadotropin (beta-hCG) v séru nebo moči do 7 dnů před první dávkou studovaných léků a musí souhlasit s použitím obou vysoce účinných metod antikoncepce (např. implantáty, injekční přípravky, kombinovaná perorální antikoncepce, některá nitroděložní tělíska [IUD], úplná abstinence nebo sterilizovaný partner) a bariérová metoda (např. poslední dávka studovaného léku. Ženy, které nemohou otěhotnět, jsou ty, které jsou po menopauze (definované jako absence menstruace po dobu >= 1 roku) nebo které prodělaly bilaterální podvázání vejcovodů nebo hysterektomii. Muži, kteří mají partnerky ve fertilním věku, musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce definované výše během studie a po dobu 30 dnů po poslední dávce studovaného léku

Kritéria vyloučení Kritéria vyloučení:

• Známá nebo suspektní Richterova transformace na difúzní velkobuněčný B lymfom (DLBCL), prolymfocytární leukémii nebo Hodgkinův lymfom kdykoli před zařazením
• Známá nebo suspektní anamnéza postižení centrálního nervového systému (CNS) CLL
• Anamnéza arytmie stupně >= 3 u předchozího kovalentního inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy (BTK)

• Pacienti, u kterých došlo k závažné krvácivé příhodě na předchozím inhibitoru BTK

  * POZNÁMKA: Velké krvácení je definováno jako krvácení, které má jednu nebo více z následujících vlastností: život ohrožující krvácení se známkami nebo příznaky hemodynamického zhoršení; krvácení spojené se snížením hladiny hemoglobinu alespoň o 2 g/dl; nebo krvácení v kritické oblasti nebo orgánu (např. retroperitoneální, intraartikulární, perikardiální, epidurální nebo intrakraniální krvácení nebo intramuskulární krvácení s kompartment syndromem)

• Aktivní druhá malignita. Způsobilí budou pacienti s léčenou druhou malignitou as pravděpodobností, že bude během příštích 2 let vyžadovat systémovou léčbu < 10 %, jak určí odborník v oboru. Příklady:

  • Adekvátně léčená nemelanomatózní rakovina kůže nebo lentigo maligna melanom bez současných známek onemocnění
  • Adekvátně léčený karcinom děložního čípku in situ bez současných známek onemocnění
  • Lokalizovaný (např. s negativními lymfatickými uzlinami) karcinom prsu léčený s kurativním záměrem bez známek aktivního onemocnění po dobu delší než 3 roky a užívající adjuvantní hormonální léčbu
  • Lokalizovaný karcinom prostaty podstupující aktivní dohled
  • Anamnéza léčené a vyléčené Hodgkinovy ​​choroby nebo non-Hodgkinského lymfomu (NHL) < 5 let od diagnózy
• Velká operace do 4 týdnů od plánovaného zahájení studijní terapie
• Významná anamnéza renální, neurologické, psychiatrické, endokrinní, metabolické nebo imunologické poruchy, která by podle názoru zkoušejícího nepříznivě ovlivnila účast pacienta v této studii nebo interpretaci výsledků studie

• Anamnéza alogenní nebo autologní transplantace kmenových buněk (SCT) nebo terapie chimérickým antigenním receptorem (CAR)-T během posledních 60 dnů nebo přítomnost některého z následujících, bez ohledu na předchozí načasování SCT a/nebo CAR-T:

  • Aktivní reakce štěpu proti hostiteli (GVHD)
  • Potřeba anticytokinové terapie pro toxicitu z terapie CAR-T
  • Reziduální příznaky neurotoxicity > 1. stupeň z terapie CAR-T
• Aktivní nekontrolovaná autoimunitní cytopenie (např. autoimunitní hemolytická anémie [AIHA], idiopatická trombocytopenická purpura [ITP])

• Významné kardiovaskulární onemocnění, definované jako kterékoli z následujících:

  • Nestabilní angina pectoris nebo akutní koronární syndrom během posledních 2 měsíců
  • Infarkt myokardu v anamnéze během 6 měsíců před plánovaným zahájením studijní léčby
  • Dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) jakoukoli metodou =< 45 % během 12 měsíců před plánovaným zahájením studijní léčby
  • >= funkční klasifikační systém srdečního selhání 3. stupně podle New York Heart Association (NYHA).
  • Nekontrolované nebo symptomatické arytmie

• Prodloužení QT intervalu korigovaného (QTc) pro srdeční frekvenci pomocí Fredericiina vzorce (QTcF) > 470 ms na elektrokardiogramu (EKG) během screeningu

  • QTcF se vypočítá pomocí Fredericiaova vzorce
  • Podle uvážení zkoušejícího je možné se pokusit o nápravu podezření na prodloužení QTcF vyvolané léky nebo prodloužení v důsledku elektrolytových abnormalit, a to pouze tehdy, je-li to klinicky bezpečné, buď vysazením problematického léku, nebo přechodem na jiný lék, o kterém není známo, že by byl spojen s prodloužením QTcF. nebo doplnění elektrolytů
  • Korekce QTc pro základní blok větvení (BBB) ​​je přípustná

• Testování hepatitidy B nebo hepatitidy C indikující aktivní/probíhající infekci na základě screeningových laboratorních testů definovaných jako:

  • Virus hepatitidy B (HBV): Pacienti s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) jsou vyloučeni. Pacienti s pozitivní protilátkou proti hepatitidě B (anti-HBc) a negativním HBsAg vyžadují vyhodnocení polymerázové řetězové reakce hepatitidy B (PCR). Pacienti, kteří jsou hepatitidou B PCR pozitivní, budou vyloučeni
  • Virus hepatitidy C (HCV): pozitivní protilátka proti hepatitidě C. Pokud je výsledek pozitivní na protilátky proti hepatitidě C, pacient bude muset mít před randomizací negativní výsledek na ribonukleovou kyselinu (RNA) proti hepatitidě C. Pacienti, kteří jsou RNA pozitivní na hepatitidu C, budou vyloučeni
• Důkaz o jiném klinicky významném nekontrolovaném stavu (stavech), včetně mimo jiné nekontrolované systémové infekce (virové, bakteriální nebo plísňové) nebo jiného klinicky významného aktivního chorobného procesu, který může podle názoru hlavního zkoušejícího představovat riziko pro účast pacienta . Screening na chronické stavy není nutný
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV) bez ohledu na počet CD4. Pacienti s neznámým nebo negativním stavem jsou způsobilí
• Známá infekce aktivním cytomegalovirem (CMV). Pacienti s neznámým nebo negativním stavem jsou způsobilí
• Klinicky významný aktivní malabsorpční syndrom nebo jiný stav, který pravděpodobně ovlivní gastrointestinální (GI) absorpci perorálně podávaných studijních léčeb
• Vyšetřovací činidlo nebo protinádorová léčba jiná než venetoklax, s výjimkou hormonální léčby rakoviny prsu nebo prostaty. Ostatní látky musí být vysazeny po dobu alespoň 4 týdnů u terapie monoklonálními protilátkami nebo 5 poločasů u jiných látek
• Použití > 20 mg prednisonu QD nebo ekvivalentní dávky steroidu denně v době cyklu 1 den 1 (C1D1). Pacienti nesmějí užívat prednison v žádné dávce určené k antineoplastickému použití
• Pacienti vyžadující terapeutickou antikoagulaci warfarinem nebo jiným antagonistou vitaminu K

• Současná léčba silnými induktory cytochromu P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4) a/nebo silnými inhibitory P-glykoproteinu (P-gp). Vzhledem k jejich účinku na CYP3A4 je použití kteréhokoli z následujících do 3 dnů od zahájení studie nebo plánovaného použití během účasti ve studii zakázáno:

  • Grapefruity nebo výrobky z grapefruitu
  • Sevillské pomeranče nebo výrobky ze sevillských pomerančů
  • Hvězdné ovoce nebo výrobky z hvězdného ovoce
• Očkování živou vakcínou do 28 dnů před zahájením studie
• Předchozí léčba jiným nekovalentním inhibitorem BTK, jako je nemtabrutinib
• Těhotenství, kojení nebo plán kojení během studie nebo do 30 dnů od poslední dávky studijní léčby
• Pacienti se známou přecitlivělostí na kteroukoli složku nebo pomocnou látku LOXO-305 a venetoklax
• Jakákoli nevyřešená toxicita z předchozí léčby vyšší než Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (verze 5.0) stupeň 2 v době zahájení studijní léčby, s výjimkou alopecie