Pirtobrutinib (LOXO-305) Konsolidierung zur MRD-Eradikation bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom (CLL), die mit Venetoclax behandelt wurden

Einschlusskriterien:

• Diagnose von CLL gemäß den Kriterien des International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL) 2018
• Venetoclax für mindestens 12 Zyklen erhalten, mit MRD > 0,01 % nachweisbar im peripheren Blut, durch NGS-Assay von Adaptive Biotechnologies, innerhalb des Monats vor Studieneinschluss
• Alter 18 Jahre oder älter
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 2
• Serumbilirubin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) oder = < 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Krankheit
• Serum-Kreatinin-Clearance von >= 30 ml/min (berechnet oder gemessen)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) = < 3,0 x ULN, sofern nicht eindeutig auf eine dokumentierte Krankheitsbeteiligung zurückzuführen, in diesem Fall ALT und AST = < 5,0 x ULN
• Thrombozytenzahl von >= 50.000/ul, ohne Thrombozytentransfusion in den vorangegangenen 2 Wochen
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1000/ul in Abwesenheit von Wachstumsfaktorunterstützung
• Hämoglobin >= 8 mg/dl
• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) oder partielle Thromboplastinzeit und Prothrombinzeit (PT) oder international normalisierte Ratio (INR) nicht größer als 1,5 x ULN
• Fähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen und die erforderlichen Folgemaßnahmen einzuhalten
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienmedikamente ein negatives Serum- oder Urin-Beta-Human-Choriongonadotropin (Beta-hCG)-Schwangerschaftstestergebnis haben und sich bereit erklären, sowohl eine hochwirksame Methode zur Empfängnisverhütung (z. , Implantate, Injektionen, kombinierte orale Kontrazeptiva, einige Intrauterinpessaren [IUPs], vollständige Abstinenz oder sterilisierter Partner) und eine Barrieremethode (z. B. Kondome, Vaginalring, Schwamm usw.) während der Therapiedauer und für 6 Monate danach letzte Dosis des Studienmedikaments. Frauen im gebärfähigen Alter sind Frauen, die postmenopausal sind (definiert als Ausbleiben der Menstruation für >= 1 Jahr) oder die eine bilaterale Tubenligatur oder Hysterektomie hatten. Männer, die Partner im gebärfähigen Alter haben, müssen zustimmen, während der Studie und für 30 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine wirksame Verhütung, wie oben definiert, anzuwenden

Ausschlusskriterien Ausschlusskriterien:

• Bekannte oder vermutete Richter-Transformation zu diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (DLBCL), prolymphatischer Leukämie oder Hodgkin-Lymphom zu irgendeinem Zeitpunkt vor der Einschreibung
• Bekannte oder vermutete Vorgeschichte einer Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) durch CLL
• Vorgeschichte von Grad >= 3 Arrhythmie auf früheren kovalenten Bruton-Tyrosinkinase (BTK)-Inhibitor

• Patienten, bei denen unter einem früheren BTK-Hemmer ein schweres Blutungsereignis aufgetreten ist

  * HINWEIS: Schwerwiegende Blutungen sind als Blutungen definiert, die eines oder mehrere der folgenden Merkmale aufweisen: lebensbedrohliche Blutung mit Anzeichen oder Symptomen einer hämodynamischen Beeinträchtigung; Blutungen im Zusammenhang mit einer Abnahme des Hämoglobinspiegels um mindestens 2 g/dl; oder Blutung in einem kritischen Bereich oder Organ (z. B. retroperitoneale, intraartikuläre, perikardiale, epidurale oder intrakranielle Blutung oder intramuskuläre Blutung mit Kompartmentsyndrom)

• Aktive zweite Malignität. Patienten mit einem behandelten zweiten Malignom und einer Wahrscheinlichkeit, dass sie innerhalb der nächsten 2 Jahre eine systemische Therapie benötigen, von < 10 %, wie von einem Experten auf diesem Gebiet festgestellt, sind förderfähig. Beispiele beinhalten:

  • Angemessen behandelter nicht-melanomatöser Hautkrebs oder Lentigo-maligna-Melanom ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Angemessen behandeltes Zervixkarzinom in situ ohne aktuelle Anzeichen einer Erkrankung
  • Lokalisierter (z. B. Lymphknoten-negativer) Brustkrebs, der mit kurativer Absicht behandelt wird, ohne Anzeichen einer aktiven Erkrankung, die seit mehr als 3 Jahren besteht und eine adjuvante Hormontherapie erhält
  • Lokalisierter Prostatakrebs, der aktiv überwacht wird
  • Geschichte der behandelten und geheilten Hodgkin-Krankheit oder des Non-Hodgkin-Lymphoms (NHL) < 5 Jahre ab Diagnose
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen nach geplantem Beginn der Studientherapie
• Eine signifikante Vorgeschichte von Nieren-, neurologischen, psychiatrischen, endokrinen, metabolischen oder immunologischen Störungen, die nach Meinung des Prüfarztes die Teilnahme des Patienten an dieser Studie oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würden

• Vorgeschichte einer allogenen oder autologen Stammzelltransplantation (SCT) oder chimären Antigenrezeptor (CAR)-T-Therapie innerhalb der letzten 60 Tage oder Vorhandensein eines der folgenden, unabhängig vom Zeitpunkt der vorherigen SCT- und/oder CAR-T-Therapie:

  • Aktive Graft-versus-Host-Disease (GVHD)
  • Notwendigkeit einer Anti-Zytokin-Therapie für die Toxizität der CAR-T-Therapie
  • Restsymptome einer Neurotoxizität > Grad 1 durch CAR-T-Therapie
• Aktive unkontrollierte autoimmune Zytopenie (z. B. autoimmune hämolytische Anämie [AIHA], idiopathische thrombozytopenische Purpura [ITP])

• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung, definiert als eine der folgenden:

  • Instabile Angina pectoris oder akutes Koronarsyndrom innerhalb der letzten 2 Monate
  • Vorgeschichte eines Myokardinfarkts innerhalb von 6 Monaten vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung
  • Dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) durch eine beliebige Methode von = < 45 % in den 12 Monaten vor dem geplanten Beginn der Studienbehandlung
  • >= Grad 3 New York Heart Association (NYHA) funktionelles Klassifikationssystem für Herzinsuffizienz
  • Unkontrollierte oder symptomatische Arrhythmien

• Verlängerung des QT-Intervalls korrigiert (QTc) für die Herzfrequenz unter Verwendung der Fredericia-Formel (QTcF) > 470 ms auf einem Elektrokardiogramm (EKG) während des Screenings

  • QTcF wird nach der Formel von Fredericia berechnet
  • Die Korrektur einer vermuteten arzneimittelinduzierten QTcF-Verlängerung oder Verlängerung aufgrund von Elektrolytanomalien kann nach Ermessen des Prüfarztes versucht werden und nur, wenn dies klinisch sicher ist, entweder durch Absetzen des betreffenden Arzneimittels oder durch Wechsel zu einem anderen Arzneimittel, von dem nicht bekannt ist, dass es mit einer QTcF-Verlängerung in Zusammenhang steht oder Elektrolytergänzung
  • Korrektur von QTc für zugrunde liegenden Schenkelblock (BBB) ​​zulässig

• Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Tests, die auf eine aktive/andauernde Infektion hinweisen, basierend auf Screening-Labortests, wie definiert als:

  • Hepatitis-B-Virus (HBV): Patienten mit positivem Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) sind ausgeschlossen. Patienten mit positivem Hepatitis-B-Core-Antikörper (anti-HBc) und negativem HBsAg benötigen eine Hepatitis-B-Polymerase-Kettenreaktion (PCR)-Untersuchung. Patienten, die Hepatitis-B-PCR-positiv sind, werden ausgeschlossen
  • Hepatitis-C-Virus (HCV): positiver Hepatitis-C-Antikörper. Wenn ein positives Ergebnis für Hepatitis-C-Antikörper vorliegt, muss der Patient vor der Randomisierung ein negatives Ergebnis für Hepatitis-C-Ribonukleinsäure (RNA) haben. Patienten, die Hepatitis-C-RNA-positiv sind, werden ausgeschlossen
• Hinweise auf andere klinisch signifikante unkontrollierte Zustände, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, unkontrollierte systemische Infektion (Viren, Bakterien oder Pilze) oder andere klinisch signifikante aktive Krankheitsprozesse, die nach Ansicht des Hauptprüfarztes ein Risiko für die Teilnahme des Patienten darstellen können . Ein Screening auf chronische Erkrankungen ist nicht erforderlich
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), unabhängig von der CD4-Zahl. Patienten mit unbekanntem oder negativem Status sind geeignet
• Bekannte aktive Cytomegalovirus (CMV)-Infektion. Patienten mit unbekanntem oder negativem Status sind geeignet
• Klinisch signifikantes aktives Malabsorptionssyndrom oder ein anderer Zustand, der wahrscheinlich die gastrointestinale (GI) Resorption der oral verabreichten Studienbehandlungen beeinflusst
• Prüfpräparat oder andere Krebstherapie als Venetoclax, mit Ausnahme der Hormontherapie bei Brust- oder Prostatakrebs. Andere Wirkstoffe müssen bei einer Therapie mit monoklonalen Antikörpern für mindestens 4 Wochen oder bei anderen Wirkstoffen für 5 Halbwertszeiten abgesetzt werden
• Anwendung von > 20 mg Prednison QD oder einer äquivalenten Steroiddosis pro Tag zum Zeitpunkt von Zyklus 1 Tag 1 (C1D1). Die Patienten dürfen Prednison in keiner Dosis einnehmen, die für die antineoplastische Anwendung vorgesehen ist
• Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation mit Warfarin oder einem anderen Vitamin-K-Antagonisten benötigen

• Aktuelle Behandlung mit starken Cytochrom P450 (CYP) 3A4 (CYP3A4)-Induktoren und/oder starken P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren. Aufgrund ihrer Wirkung auf CYP3A4 ist die Anwendung eines der folgenden Arzneimittel innerhalb von 3 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung oder geplante Anwendung während der Studienteilnahme verboten:

  • Grapefruit oder Produkte aus Grapefruit
  • Sevilla-Orangen oder Produkte aus Sevilla-Orangen
  • Sternfrucht oder Produkte aus Sternfrucht
• Impfung mit einem Lebendimpfstoff innerhalb von 28 Tagen vor Studienbeginn
• Frühere Behandlung mit einem anderen nicht-kovalenten BTK-Inhibitor, wie z. B. Nemtabrutinib
• Schwangerschaft, Stillzeit oder geplantes Stillen während der Studie oder innerhalb von 30 Tagen nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen Bestandteil oder Hilfsstoff von LOXO-305 und Venetoclax
• Jegliche ungelöste Toxizität aus einer früheren Therapie, die zum Zeitpunkt des Beginns der Studienbehandlung größer als Grad 2 der Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) (Version 5.0) ist, mit Ausnahme von Alopezie