難治性遠位転移を伴う直腸癌に対する抗 PD-1 免疫療法を含む併用療法 (Miracle-2)

包含基準:

• 18~70歳;
• 患者はインフォームド コンセントに署名します。
• ECOG スコア 0~1;
• 最初の大腸内視鏡検査と病理学: 腺癌;
• MRI：肛門から10cm以内に位置する直腸癌。
• イメージングは​​、複数の測定可能な転移が肝臓または肺に存在することを確認します。
• 以前の治療なし;
• 患者は十分な臓器機能を持っています。
• 手術や化学放射線療法の禁忌はありません。

• 初回投与前 7 日以内の関連する検査結果は、次の要件を満たしている必要があります。

  1. 血液定期検査（スクリーニング前7日以内に輸血なし、造血刺激因子薬による補正なし）：

     • Hb≧90g/L
     • ANC≥1.5×10^9/L; LC≥0.5×10^9/L;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3.0×10^9/L、≤15×10^9/L;

  2. -血液化学（スクリーニング前7日以内に輸血またはアルブミンなし）：

     • ALT、AST≤1.5 ULN;
     • ALP≤2.5 ULN;
     • TBIL≤1.5 ULN;
     • Cr≤1.5 ULN、CrCL≥50 mL/分;
     • PT、APTT≤1.5 ULN、INR≤1.5 ULN（抗凝固療法を受けていない）;
  3. TSH は正常範囲内です。 TSH が正常範囲外の場合は、FT3 および FT4 を調査する必要があります。 FT3/FT4 の試験結果が得られない場合は、T3 および T4 を受け入れることができます。 T3/T4のレベルが正常であれば、患者を選択することができます。
  4. 尿検査: 尿タンパク <2+;尿タンパクが 2+ 以上の場合、24 時間の尿タンパク定量は 1g 以下でなければなりません。
  5. 心エコー検査: LVEF≥55%;
  6. 12 誘導心電図: フリデリシア補正 QTcF<470 ミリ秒。
• -予想生存期間が6か月を超える;
• KRAS、NRAS、BRAF、HER2 の遺伝子状態は明らかです。
• -患者は、治療を受け、予定されたフォローアップと検査を含む、研究中のプロトコルに従う意思があり、従うことができます。

除外基準:

以下の基準のいずれかを満たす場合、患者はこの研究に受け入れられません。

1.腫瘍関連疾患および治療の病歴：

1. 年齢が 18 歳未満または 75 歳以上。
2. 適切に治療された子宮頸部の上皮内癌または皮膚の扁平上皮癌、または大部分が制御された皮膚の基底細胞癌を除く、5年以内の他の悪性腫瘍;
3. 悪性胸水または悪性腹水;
4. 放射線療法と手術を妨げる重度の医学的併存疾患のある患者;
5. 以前に治療された;
6. -脊髄圧迫またはMRIでの脊髄から3mm以内の腫瘍の臨床的または放射線学的証拠
7. 脳、骨、卵巣、腹膜および後腹膜の複数のリンパ節転移を含む、肝臓および肺以外の遠隔転移の存在;
8. -MDTの議論後に変換を達成するために集中的な全身治療を使用するのに適していると考えられる患者;
9. 無痛性細胞癌の病理診断;
10. マイクロサテライト不安定性またはdMMRの患者;
11. 緊急の外科的切除を必要とする腸閉塞、腸穿孔、腸出血などの患者。

2.併存疾患と治療歴：

1. 原発性免疫不全疾患を含む免疫不全疾患の存在（例： 遺伝的要因によって引き起こされる）または二次免疫不全障害（例 HIV感染または免疫剤に関連する治療などによって引き起こされる）;
2. 全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、リウマチ性心臓弁疾患、糸球体腎炎などを含むがこれらに限定されない自己免疫疾患の既往歴または治療が必要な自己免疫疾患の存在。 ホルモン補充療法のみを必要とする自己免疫性甲状腺炎による甲状腺機能低下症と、血糖値が管理可能で安定している I 型糖尿病を除く。
3. 既知または疑われる間質性肺炎;特発性肺組織線維症、機械化肺炎/閉塞性細気管支炎などを含む、薬物関連の肺毒性の検出または管理を妨げ、呼吸機能に深刻な影響を与える可能性があるその他の中等度から重度の肺疾患;
4. -NYHA基準を満たす状態（クラスIII以上）、または心筋梗塞または脳血管障害（脳虚血、症候性脳梗塞など）を含むがこれらに限定されない重度の心血管疾患は、初回投与前の3か月以内に発生した、または不安定な不整脈または初回投与の1か月前に発生した冠動脈疾患を伴う不安定狭心症、またはうっ血性心不全、または既存の症候性上大静脈症候群など;
5. 過去3か月以内の深部静脈血栓症や肺塞栓症などの動静脈血栓症;
6. -最初の研究投与前の28日以内の弱毒生ワクチン接種の履歴、または研究中の弱毒生ワクチン接種の予想される必要性;
7. -活動性B型肝炎（陽性のB型肝炎ウイルス表面抗原[HBsAg]検査結果およびHBV-DNA検査値≥500 IU / mlとして定義）;
8. C型肝炎（C型肝炎ウイルス抗体[HCV-Ab]の陽性検査結果と定義）;
9. -インフォームドコンセントに署名する前の1年以内の結核感染または治療の歴史;
10. -初回投与前4週間以内の重度の感染症の存在。これには、入院を必要とする菌血症、重度の肺炎などが含まれますが、これらに限定されません;または初回投与前2週間以内にNCI-CTCAE v5.0グレード2以上による全身抗生物質療法を必要とする活動性感染症、またはスクリーニング中/初回投与前の38.5°Cを超える原因不明の発熱（研究者の裁量により、腫瘍学的原因による）腫瘍の原因による発熱が登録される場合があります）;
11. 以前に受けた同種骨髄移植または固形臓器移植を受けた、または受けようとする;
12. -インフォームドコンセントに署名する前の2か月以内に、1日の最大喀血量が約2.5 ml以上の喀血; -インフォームドコンセントに署名する前の1か月以内の臨床的に重大な出血症状または明らかな出血傾向。 胃腸出血、胃潰瘍の出血、ベースラインでの便潜血++、血管炎;知られている遺伝的または後天的な出血および血栓傾向。 血友病、凝固能力障害、血小板減少症、脾機能亢進症など;
13. -異常な凝固（INR> 1.5またはAPTT> 1.5×ULN）、出血傾向または血栓溶解を受けているか、ワルファリンまたはヘパリンによる長期の抗凝固療法を必要とするか、長期の抗血小板療法（アスピリン≥300 mg /日またはクロピドグレル≥75 mg /日）
14. -NCI-CTCAE v5.0によると、グレード2以上の末梢神経障害;
15. -この研究への参加に適していない他の感染症の合併症。