Комбинированная терапия, включающая иммунотерапию против PD-1, при раке прямой кишки с рефрактерным дистальным метастазированием (Miracle-2)

Критерии включения:

• Возраст 18~70 лет;
• Пациент подписывает информированное согласие;
• оценка по шкале ECOG 0–1;
• Начальная колоноскопия и патология: аденокарцинома;
• МРТ: рак прямой кишки, расположенный менее чем в 10 см от ануса;
• Визуализация подтверждает наличие множественных поддающихся измерению метастазов в печени или легких, которые оцениваются как неприемлемые НЭД при обсуждении MDT;
• отсутствие предшествующего лечения;
• У пациентов адекватная функция органов;
• Отсутствие противопоказаний к операции или химиолучевой терапии;

• Соответствующие результаты испытаний в течение 7 дней до первой дозы должны соответствовать следующим требованиям:

  1. Рутинное исследование крови (без переливания крови в течение 7 дней до скрининга, без коррекции препаратами гемопоэтического стимулирующего фактора):

     • Hb≥90г/л
     • АНК≥1,5×10^9/л; ЛК≥0,5×10^9/л;
     • PLT≥100×10^9/л;
     • лейкоциты≥3,0×10^9/л, ≤15×10^9/л;

  2. Биохимический анализ крови (без переливания крови или альбумина в течение 7 дней до скрининга):

     • АЛТ, АСТ≤1,5 ВГН;
     • ЩФ≤2,5 ВГН;
     • ТБИЛ≤1,5 ВГН;
     • Cr≤1,5 ВГН, CrCL≥50 мл/мин;
     • ПВ, АЧТВ≤1,5 ВГН, МНО≤1,5 ВГН (без антикоагулянтов);
  3. ТТГ в пределах нормы; если ТТГ выходит за пределы нормы, следует исследовать FT3 и FT4. Если результаты теста FT3/FT4 не могут быть получены, можно принять T3 и T4. Если уровень Т3/Т4 в норме, пациенты могут быть отобраны.
  4. Анализ мочи: белок мочи <2+; если белок мочи ≥2+, количественный анализ белка мочи за 24 часа должен быть ≤1 г;
  5. Эхокардиография: ФВ ЛЖ≥55%;
  6. ЭКГ в 12 отведениях: корригированный QTcF Фридериции <470 мс.
• Ожидаемое время выживания > 6 месяцев;
• Генный статус KRAS, NRAS, BRAF и HER2 ясен;
• Пациенты желают и могут следовать протоколу во время исследования, включая получение лечения и запланированное последующее наблюдение и обследование.

Критерий исключения:

Пациенты не будут допущены к участию в этом исследовании, если они соответствуют любому из следующих критериев:

1. Анамнез опухолевого заболевания и лечения:

1. Возраст <18 или >75 лет;
2. другие злокачественные новообразования в течение 5 лет, за исключением адекватно леченной карциномы in situ шейки матки или плоскоклеточной карциномы кожи, или в значительной степени контролируемой базально-клеточной карциномы кожи;
3. злокачественный плевральный выпот или злокачественный асцит;
4. пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, исключающими лучевую терапию и хирургическое вмешательство;
5. ранее лечился;
6. клинические или рентгенологические признаки компрессии спинного мозга или опухоли в пределах 3 мм от спинного мозга на МРТ
7. наличие отдаленных метастазов помимо печени и легких, включая множественные метастазы в головной мозг, кости, яичники, перитонеальные и забрюшинные лимфатические узлы;
8. Пациенты, которые считаются подходящими для использования интенсивного системного лечения для достижения конверсии после обсуждения MDT;
9. патологоанатомический диагноз индолентно-клеточной карциномы;
10. пациенты с микросателлитной нестабильностью или dMMR;
11. больные с кишечной непроходимостью, перфорацией кишечника, кишечным кровотечением и др., требующие экстренной хирургической резекции;

2. Сопутствующие заболевания и история лечения:

1. Наличие иммунодефицитных состояний, в том числе первичных иммунодефицитных состояний (например, вызванные генетическими факторами) или вторичными иммунодефицитными состояниями (например, вызванные ВИЧ-инфекцией или лечением, связанным с иммунологическими агентами и т.д.);
2. Наличие любого аутоиммунного заболевания, которое все еще требует лечения, или аутоиммунное заболевание в анамнезе, включая, помимо прочего, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, ревматический порок сердца, гломерулонефрит и т. д. За исключением гипотиреоза вследствие аутоиммунного тиреоидита, требующего только заместительной гормональной терапии, и диабета I типа с управляемым и стабильным уровнем глюкозы в крови;
3. известная или подозреваемая интерстициальная пневмония; другие заболевания легких средней и тяжелой степени, которые могут препятствовать выявлению или лечению легочной токсичности, связанной с лекарственными препаратами, и серьезно влиять на дыхательную функцию, включая идиопатический фиброз легочной ткани, механизированную пневмонию/окклюзионный тонкий бронхит и т. д.;
4. тяжелое сердечно-сосудистое заболевание, включая, помимо прочего, состояния, соответствующие критериям NYHA (класс III или выше), или инфаркт миокарда, или нарушение мозгового кровообращения (церебральная ишемия, симптоматический церебральный инфаркт и т. д.), возникшие в течение 3 месяцев до введения первой дозы, или нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия с ишемической болезнью сердца, развившейся в течение 1 месяца до введения первой дозы, или застойная сердечная недостаточность, или ранее существовавший симптоматический синдром верхней полой вены и т. д.;
5. артериовенозные тромботические явления, такие как тромбоз глубоких вен и легочная эмболия, в течение предшествующих 3 месяцев;
6. наличие в анамнезе живой аттенуированной вакцины в течение 28 дней до введения первой исследуемой дозы или предполагаемая потребность в живой аттенуированной вакцине во время исследования;
7. активный гепатит B (определяется как положительный результат теста на поверхностный антиген вируса гепатита B [HBsAg] и значение теста HBV-DNA ≥ 500 МЕ/мл);
8. Гепатит С (определяется как положительный результат теста на антитела к вирусу гепатита С [HCV-Ab]);
9. история туберкулезной инфекции или лечения в течение 1 года до подписания информированного согласия;
10. наличие тяжелой инфекции в течение 4 недель до введения первой дозы, включая, помимо прочего, бактериемию, требующую госпитализации, тяжелую пневмонию и т. д.; или активная инфекция, требующая системной антибактериальной терапии в соответствии со степенью ≥ 2 по NCI-CTCAE v5.0 в течение 2 недель до первой дозы, или необъяснимая лихорадка >38,5°C во время скрининга/до первой дозы (по усмотрению исследователя, из-за онкологических причин). может быть зарегистрирована лихорадка из-за опухолевых причин);
11. предшествующая аллогенная трансплантация костного мозга или трансплантация паренхиматозных органов, полученная или предполагаемая к получению;
12. Кровохарканье с максимальным суточным кровохарканьем приблизительно ≥2,5 мл в течение 2 месяцев до подписания информированного согласия; клинически значимые симптомы кровотечения или отчетливая склонность к кровотечениям в течение 1 месяца до подписания информированного согласия, например. желудочно-кишечное кровотечение, кровоточащая язва желудка, скрытая кровь в кале ++ исходно, васкулит; известная наследственная или приобретенная склонность к кровотечениям и тромбозам, напр. гемофилия, нарушение коагуляционных способностей, тромбоцитопения, гиперспленизм и др.;
13. аномальная коагуляция (МНО > 1,5 или АЧТВ > 1,5 × ВГН) с тенденцией к кровотечению или тромболизис, или требующая длительной антикоагулянтной терапии варфарином или гепарином, или требующая длительной антитромбоцитарной терапии (аспирин ≥ 300 мг/день или клопидогрель ≥ 75 мг/сут). день)
14. периферическая невропатия ≥ 2 степени по NCI-CTCAE v5.0;
15. Сопутствующие заболевания других инфекционных заболеваний, которые не подходят для участия в этом исследовании.