Kombinált terápia, beleértve az anti-PD-1 immunterápiát refrakter disztális metasztázisokkal járó végbélrákban (Miracle-2)

Bevételi kritériumok:

• Életkor 18-70;
• A beteg beleegyezését jelzi;
• ECOG pontszám 0-1;
• Kezdeti kolonoszkópia és patológia: adenocarcinoma;
• MRI: végbélrák, amely a végbélnyílástól kevesebb mint 10 cm-re található;
• A képalkotó vizsgálat megerősíti, hogy a májban vagy a tüdőben több mérhető áttét is létezik, amelyeket az MDT megbeszélésen elfogadhatatlan NED-ként értékelnek;
• nincs korábbi kezelés;
• A betegek megfelelő szervműködéssel rendelkeznek;
• Nincsenek ellenjavallatok a műtétre vagy a kemosugárzásra;

• Az első adagot megelőző 7 napon belüli vonatkozó vizsgálati eredményeknek a következő követelményeknek kell megfelelniük:

  1. Rutin vérvizsgálat (a szűrést megelőző 7 napon belül nincs vérátömlesztés, nincs korrekció hematopoietikus stimuláló faktor gyógyszerekkel):

     • Hb≥90g/L
     • ANC≥1,5×10^9/L; LC≥0,5×10^9/L;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3,0×10^9/L, ≤15×10^9/L;

  2. Vérkémia (nincs vérátömlesztés vagy albumin a szűrést megelőző 7 napon belül):

     • ALT, AST≤1,5 ULN;
     • ALP≤2,5 ULN;
     • TBIL≤1,5 ULN;
     • Cr≤1,5 ULN, CrCL≥50 ml/perc;
     • PT, APTT≤1,5 ULN, INR≤1,5 ULN (nem kap antikoaguláns kezelést);
  3. A TSH a normál tartományon belül van; ha a TSH a normál tartományon kívül esik, az FT3 és FT4 értékeket meg kell vizsgálni. Ha az FT3/FT4 vizsgálati eredményei nem szerezhetők be, a T3 és a T4 elfogadható. Ha a T3/T4 szint normális, a betegek kiválaszthatók.
  4. Vizeletvizsgálat: vizelet fehérje<2+; ha a vizeletfehérje ≥2+, a 24 órás vizeletfehérje mennyiségi meghatározásának ≤1g-nak kell lennie;
  5. Echokardiográfia: LVEF≥55%;
  6. 12 elvezetéses EKG: Fridericia korrigált QTcF<470 msec.
• Várható túlélési idő >6 hónap;
• A KRAS, NRAS, BRAF és HER2 génstátusza egyértelmű;
• A betegek hajlandóak és képesek követni a protokollt a vizsgálat során, beleértve a kezelést és a tervezett nyomon követést és vizsgálatot.

Kizárási kritériumok:

A betegek nem vehetők részt ebbe a vizsgálatba, ha megfelelnek az alábbi kritériumok bármelyikének:

1. Tumorral összefüggő betegség és kezelés kórtörténete:

1. 18 év alatti vagy 75 év feletti életkor;
2. egyéb rosszindulatú daganat 5 éven belül, kivéve a megfelelően kezelt in situ méhnyakrákot vagy a bőr laphámsejtes karcinómáját, vagy a nagymértékben kontrollált bőr bazálissejtes karcinómát;
3. rosszindulatú pleurális folyadékgyülem vagy rosszindulatú ascites;
4. súlyos társbetegségben szenvedő betegek, amelyek kizárják a sugárkezelést és a műtétet;
5. korábban kezelt;
6. A gerincvelő kompressziójának klinikai vagy radiológiai bizonyítéka vagy daganat a gerincvelőtől számított 3 mm-en belül MRI-n
7. távoli metasztázisok jelenléte a májon és a tüdőn kívül, beleértve az agyi, csont-, petefészek-, peritoneális és retroperitoneális több nyirokcsomó-áttétet;
8. Azok a betegek, akiket alkalmasnak ítéltek intenzív szisztémás kezelés alkalmazására az MDT megbeszélése utáni konverzió elérése érdekében;
9. indolens sejtes karcinóma patológiás diagnózisa;
10. mikroszatellit-instabilitásban vagy dMMR-ben szenvedő betegek;
11. bélelzáródásban, bélperforációban, bélvérzésben stb. szenvedő betegek, akiknél sürgősségi műtéti reszekció szükséges;

2. Társbetegségek és kezelési előzmények:

1. Immunhiányos rendellenességek jelenléte, beleértve az elsődleges immunhiányos rendellenességeket (pl. genetikai tényezők által okozott) vagy másodlagos immunhiányos rendellenességek (pl. HIV-fertőzés vagy immunológiai szerekkel kapcsolatos kezelés stb.);
2. Bármilyen autoimmun betegség jelenléte, amely még mindig kezelést igényel, vagy autoimmun betegség a kórtörténetében szerepel, beleértve, de nem kizárólagosan a szisztémás lupus erythematosust, a rheumatoid arthritist, a reumás szívbillentyű-betegséget, a glomerulonephritist stb. Kivéve a csak hormonpótló terápiát igénylő autoimmun pajzsmirigygyulladás miatti hypothyreosis és az I-es típusú cukorbetegség kezelhető és stabil vércukorszinttel;
3. ismert vagy feltételezett intersticiális tüdőgyulladás; egyéb közepesen súlyos vagy súlyos tüdőbetegség, amely megzavarhatja a gyógyszerrel összefüggő tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését, és súlyosan befolyásolhatja a légzésfunkciót, beleértve az idiopátiás tüdőszöveti fibrózist, a gépesített tüdőgyulladást/elzáródásos finom bronchitist stb.;
4. súlyos szív- és érrendszeri megbetegedések, beleértve, de nem kizárólagosan a NYHA-kritériumoknak megfelelő állapotokat (Class III vagy magasabb), vagy szívizominfarktust vagy agyi érkatasztrófát (agyi ischaemia, tünetekkel járó agyi infarktus stb.), amelyek az első adag beadását megelőző 3 hónapon belül jelentkeznek, vagy instabil aritmiát vagy instabil angina pectoris koszorúér-betegséggel, amely az első adag beadását megelőző 1 hónapon belül jelentkezik, vagy pangásos szívelégtelenség, vagy már fennálló tünetekkel járó superior vena cava szindróma stb.;
5. arteriovénás trombózisos esemény, például mélyvénás trombózis és tüdőembólia az elmúlt 3 hónapban;
6. élő attenuált vakcinázás kórtörténete az első vizsgálati dózis beadását megelőző 28 napon belül, vagy a vizsgálat során várhatóan élő attenuált vakcináció szükséges;
7. aktív hepatitis B (pozitív hepatitis B vírus felszíni antigén [HBsAg] teszt eredménye és a HBV-DNS teszt értéke ≥ 500 NE/ml);
8. Hepatitis C (a definíció szerint pozitív teszteredmény a hepatitis C vírus ellenanyagra [HCV-Ab]);
9. az anamnézisben szereplő tuberkulózis fertőzés vagy kezelés a beleegyezés aláírása előtt egy éven belül;
10. súlyos fertőzés jelenléte az első adagot megelőző 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a kórházi kezelést igénylő bakteriémiát, súlyos tüdőgyulladást stb.; vagy aktív fertőzés, amely szisztémás antibiotikum kezelést igényel az NCI-CTCAE v5.0 szerint ≥ 2 az első adagot megelőző 2 héten belül, vagy megmagyarázhatatlan láz >38,5°C a szűrés során/az első adag előtt (a vizsgáló döntése szerint, onkológiai okok miatt daganatos okok miatti láz szerepelhet);
11. korábbi allogén csontvelő-transzplantáció vagy szilárd szervtranszplantáció, amelyet kaptak vagy szándékoznak átadni;
12. Hemoptysis körülbelül ≥2,5 ml napi maximális hemoptysissel a beleegyezés aláírása előtt 2 hónapon belül; klinikailag jelentős vérzéses tünetek vagy egyértelmű vérzési hajlam a beleegyezés aláírását megelőző 1 hónapon belül, pl. gyomor-bélrendszeri vérzés, vérző gyomorfekély, rejtett vér székletben ++ a kiinduláskor, vasculitis; ismert örökletes vagy szerzett vérzés és thromboticus hajlam, pl. hemofília, csökkent véralvadási képességek, thrombocytopenia, hypersplenismus stb.;
13. kóros véralvadás (INR > 1,5 vagy APTT > 1,5 × ULN), amely vérzésre hajlamos vagy trombolízis alatt áll, vagy hosszú távú warfarinnal vagy heparinnal végzett véralvadásgátló kezelést igényel, vagy hosszú távú vérlemezke-gátló kezelést igényel (aszpirin ≥ 300 mg/nap vagy klopidogrél ≥ 300 mg/nap nap)
14. perifériás neuropátia ≥ 2. fokozat az NCI-CTCAE v5.0 szerint;
15. Más fertőző betegségek társbetegségei, amelyek nem alkalmasak a vizsgálatban való részvételre.