Terapia skojarzona obejmująca immunoterapię anty-PD-1 w raku odbytnicy z opornymi przerzutami do dystalnej części ciała (Miracle-2)

Kryteria przyjęcia:

• Wiek 18~70 lat;
• Pacjent podpisuje świadomą zgodę;
• Wynik ECOG 0~1;
• Wstępna kolonoskopia i patologia: gruczolakorak;
• MRI: rak odbytnicy zlokalizowany w odległości mniejszej niż 10 cm od odbytu;
• Obrazowanie potwierdza istnienie wielu mierzalnych przerzutów w wątrobie lub płucach, które zostały ocenione jako NED niedopuszczalne w dyskusji MDT;
• brak wcześniejszego leczenia;
• Pacjenci mają odpowiednią funkcję narządów;
• Brak przeciwwskazań do operacji lub radiochemioterapii;

• Odpowiednie wyniki badań w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki muszą spełniać następujące wymagania:

  1. Rutynowe badanie krwi (brak transfuzji krwi w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym, brak korekty lekami czynnika hematopoetycznego):

     • Hb≥90g/L
     • ANC≥1,5×10^9/L; LC≥0,5×10^9/L;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3,0×10^9/l, ≤15×10^9/l;

  2. Badanie biochemiczne krwi (brak transfuzji krwi lub albumin w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym):

     • AlAT, AspAT≤1,5 GGN;
     • ALP≤2,5 GGN;
     • TBIL≤1,5 GGN;
     • Cr≤1,5 GGN, CrCL≥50 ml/min;
     • PT, APTT≤1,5 GGN, INR≤1,5 GGN (nie otrzymujący leków przeciwzakrzepowych);
  3. TSH mieści się w normie; jeśli TSH jest poza normalnym zakresem, należy zbadać FT3 i FT4. Jeśli nie można uzyskać wyników testu FT3/FT4, można zaakceptować T3 i T4. Jeśli poziom T3/T4 jest prawidłowy, można wybrać pacjentów.
  4. Badanie moczu: białko w moczu<2+; jeśli białko w moczu ≥2+, oznaczanie ilościowe białka w ciągu 24 godzin musi wynosić ≤1g;
  5. Echokardiografia: LVEF ≥55%;
  6. EKG 12-odprowadzeniowe: QTcF skorygowane przez Fridericię <470 ms.
• Przewidywany czas przeżycia >6 miesięcy;
• Status genów KRAS, NRAS, BRAF i HER2 jest jasny;
• Pacjenci chcą i są w stanie postępować zgodnie z protokołem podczas badania, włączając w to przyjmowanie leczenia oraz zaplanowane wizyty kontrolne i badania.

Kryteria wyłączenia:

Pacjenci nie zostaną przyjęci do tego badania, jeśli spełnią którekolwiek z poniższych kryteriów:

1. Historia choroby nowotworowej i leczenia:

1. Wiek <18 lub >75 lat;
2. inny nowotwór złośliwy w ciągu 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego raka in situ szyjki macicy lub raka płaskonabłonkowego skóry lub raka podstawnokomórkowego skóry o dużej kontroli;
3. złośliwy wysięk opłucnowy lub złośliwe wodobrzusze;
4. pacjentów z ciężkimi chorobami współistniejącymi, które wykluczają radioterapię i operację;
5. wcześniej leczony;
6. kliniczne lub radiologiczne dowody kompresji rdzenia kręgowego lub guza w odległości 3 mm od rdzenia kręgowego w MRI
7. obecność odległych przerzutów poza wątrobą i płucami, w tym przerzuty do wielu węzłów chłonnych mózgu, kości, jajnika, otrzewnej i przestrzeni zaotrzewnowej;
8. Pacjenci uznani za odpowiednich do zastosowania intensywnego leczenia ogólnoustrojowego w celu uzyskania konwersji po omówieniu MDT;
9. diagnostyka patologiczna raka indolentnego;
10. pacjenci z niestabilnością mikrosatelitarną lub dMMR;
11. pacjenci z niedrożnością jelit, perforacją jelit, krwawieniem z jelit itp. wymagającymi pilnej resekcji chirurgicznej;

2. Choroby współistniejące i historia leczenia:

1. Obecność zaburzeń niedoboru odporności, w tym pierwotnych niedoborów odporności (np. spowodowane czynnikami genetycznymi) lub wtórnych niedoborów odporności (np. spowodowane zakażeniem wirusem HIV lub leczeniem związanym z czynnikami immunologicznymi itp.);
2. Obecność jakiejkolwiek choroby autoimmunologicznej, która nadal wymaga leczenia lub wcześniejszej historii choroby autoimmunologicznej, w tym między innymi tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, reumatycznej choroby zastawek serca, kłębuszkowego zapalenia nerek itp. Z wyłączeniem niedoczynności tarczycy spowodowanej autoimmunologicznym zapaleniem tarczycy wymagającej jedynie hormonalnej terapii zastępczej i cukrzycy typu I z kontrolowanym i stabilnym poziomem glukozy we krwi;
3. znane lub podejrzewane śródmiąższowe zapalenie płuc; inne choroby płuc o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, które mogą zakłócać wykrywanie lub leczenie toksyczności płuc związanej z lekiem i poważnie wpływać na czynność układu oddechowego, w tym idiopatyczne zwłóknienie tkanki płucnej, zmechanizowane zapalenie płuc/okluzyjne drobne zapalenie oskrzeli itp.;
4. ciężka choroba sercowo-naczyniowa, w tym między innymi stany spełniające kryteria NYHA (klasa III lub wyższa) lub zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy (niedokrwienie mózgu, objawowy zawał mózgu itp.) występujący w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki lub niestabilna arytmia lub niestabilna dusznica bolesna z chorobą wieńcową występującą w ciągu 1 miesiąca przed podaniem pierwszej dawki lub zastoinowa niewydolność serca lub istniejący wcześniej objawowy zespół żyły głównej górnej itp.;
5. zdarzenie zakrzepowe tętniczo-żylne, takie jak zakrzepica żył głębokich i zatorowość płucna, w ciągu ostatnich 3 miesięcy;
6. historia szczepienia żywymi atenuowanymi szczepionkami w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanej lub przewidywana potrzeba podania żywych atenuowanych szczepionek podczas badania;
7. aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B (zdefiniowane jako dodatni wynik testu na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B [HBsAg] i wartość testu HBV-DNA ≥ 500 IU/ml);
8. wirusowe zapalenie wątroby typu C (zdefiniowane jako pozytywny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV-Ab]);
9. historia zakażenia lub leczenia gruźlicy w ciągu 1 roku przed podpisaniem świadomej zgody;
10. obecność ciężkiego zakażenia w ciągu 4 tygodni przed podaniem pierwszej dawki, w tym między innymi bakteriemii wymagającej hospitalizacji, ciężkiego zapalenia płuc itp.; lub czynna infekcja wymagająca systemowej antybiotykoterapii według NCI-CTCAE v5.0 stopnia ≥ 2 w ciągu 2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki lub niewyjaśniona gorączka >38,5°C podczas badania przesiewowego/przed podaniem pierwszej dawki (według uznania badacza, z przyczyn onkologicznych) można włączyć gorączkę spowodowaną nowotworem);
11. poprzednie allogeniczne przeszczepienie szpiku kostnego lub przeszczep narządu miąższowego otrzymane lub planowane do otrzymania;
12. Krwioplucie z maksymalnym dziennym krwiopluciem około ≥2,5 ml w ciągu 2 miesięcy przed podpisaniem świadomej zgody; klinicznie istotne objawy krwawienia lub wyraźna skłonność do krwawień w ciągu 1 miesiąca przed podpisaniem świadomej zgody, np. krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienie z wrzodu żołądka, krew utajona w kale ++ na początku badania, zapalenie naczyń; znane dziedziczne lub nabyte skłonności do krwawień i zakrzepów, np. hemofilia, zaburzenia zdolności krzepnięcia, małopłytkowość, hipersplenizm itp.;
13. zaburzenia krzepnięcia (INR > 1,5 lub APTT > 1,5 × GGN) ze skłonnością do krwawień lub w trakcie leczenia trombolitycznego lub wymagające długotrwałego leczenia przeciwzakrzepowego warfaryną lub heparyną lub wymagające długotrwałego leczenia przeciwpłytkowego (aspiryna ≥ 300 mg/dobę lub klopidogrel ≥ 75 mg/dobę) dzień)
14. neuropatia obwodowa ≥ 2. stopnia według NCI-CTCAE v5.0;
15. Choroby współistniejące z innymi chorobami zakaźnymi, które nie kwalifikują się do udziału w tym badaniu.