Eine Kombinationstherapie einschließlich Anti-PD-1-Immuntherapie bei Rektumkarzinom mit refraktärer distaler Metastasierung (Miracle-2)

Einschlusskriterien:

• Alter 18~70;
• Patient unterschreibt Einverständniserklärung;
• ECOG-Score 0~1;
• Anfängliche Koloskopie und Pathologie: Adenokarzinom;
• MRT: Rektumkarzinom weniger als 10 cm vom Anus entfernt;
• Die Bildgebung bestätigt, dass mehrere messbare Metastasen in der Leber oder Lunge vorhanden sind, die von der MDT-Diskussion als NED inakzeptabel bewertet werden;
• keine vorherige Behandlung;
• Die Patienten haben eine ausreichende Organfunktion;
• Keine Kontraindikationen für Operation oder Radiochemotherapie;

• Die relevanten Testergebnisse innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis müssen die folgenden Anforderungen erfüllen:

  1. Blutuntersuchung (keine Bluttransfusion innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening, keine Korrektur mit hämatopoetisch stimulierenden Faktor-Medikamenten):

     • Hb≥90g/l
     • ANC≥1,5×10^9/L; LC≥0,5×10^9/l;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3,0×10^9/l, ≤15×10^9/l;

  2. Blutchemie (keine Bluttransfusion oder Albumin innerhalb von 7 Tagen vor dem Screening):

     • ALT, AST ≤ 1,5 ULN;
     • ALP≤2,5 ULN;
     • TBIL ≤ 1,5 ULN;
     • Cr≤1,5 ULN, CrCL≥50 ml/min;
     • PT, APTT ≤ 1,5 ULN, INR ≤ 1,5 ULN (ohne Antikoagulation);
  3. TSH liegt im Normbereich; wenn TSH außerhalb des normalen Bereichs liegt, sollten FT3 und FT4 untersucht werden. Wenn die Testergebnisse von FT3/FT4 nicht erhalten werden können, können T3 und T4 akzeptiert werden. Wenn der T3/T4-Spiegel normal ist, können die Patienten ausgewählt werden.
  4. Urintest: Urinprotein <2+; wenn das Urinprotein ≥2+ ist, muss die Quantifizierung des 24-Stunden-Urinproteins ≤1g sein;
  5. Echokardiographie: LVEF≥55 %;
  6. 12-Kanal-EKG: Fridericia korrigierte QTcF < 470 ms.
• Erwartete Überlebenszeit >6 Monate;
• Der Genstatus von KRAS, NRAS, BRAF und HER2 ist eindeutig;
• Die Patienten sind bereit und in der Lage, das Protokoll während der Studie zu befolgen, einschließlich der Behandlung und der geplanten Nachsorge und Untersuchung.

Ausschlusskriterien:

Patienten werden nicht in diese Studie aufgenommen, wenn sie eines der folgenden Kriterien erfüllen:

1. Geschichte der tumorbedingten Erkrankung und Behandlung:

1. Alter <18 oder >75 Jahre;
2. andere Malignität innerhalb von 5 Jahren, außer adäquat behandeltem Karzinom in situ des Gebärmutterhalses oder Plattenepithelkarzinom der Haut oder weitgehend kontrolliertem Basalzellkarzinom der Haut;
3. bösartiger Pleuraerguss oder bösartiger Aszites;
4. Patienten mit schweren medizinischen Komorbiditäten, die eine Strahlentherapie und einen chirurgischen Eingriff ausschließen;
5. zuvor behandelt;
6. Klinischer oder radiologischer Nachweis einer Kompression des Rückenmarks oder eines Tumors innerhalb von 3 mm des Rückenmarks im MRT
7. das Vorhandensein von Fernmetastasen neben Leber und Lunge, einschließlich Hirn-, Knochen-, Eierstock-, peritonealen und retroperitonealen multiplen Lymphknotenmetastasen;
8. Patienten, die als geeignet für eine intensive systemische Behandlung angesehen werden, um nach einer MDT-Besprechung eine Konversion zu erreichen;
9. pathologische Diagnose eines indolenten Zellkarzinoms;
10. Patienten mit Mikrosatelliteninstabilität oder dMMR;
11. Patienten mit Darmverschluss, Darmperforation, Darmblutung usw., die eine chirurgische Notfallresektion erfordern;

2. Komorbiditäten und Behandlungshistorie:

1. Vorhandensein von Immunschwächekrankheiten, einschließlich primärer Immunschwächekrankheiten (z. genetisch bedingt) oder sekundäre Immunschwächekrankheiten (z. verursacht durch eine HIV-Infektion oder Behandlung im Zusammenhang mit immunologischen Wirkstoffen usw.);
2. Vorhandensein einer Autoimmunerkrankung, die noch behandelt werden muss, oder eine Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf systemischen Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, rheumatische Herzklappenerkrankung, Glomerulonephritis usw. Ausgenommen Hypothyreose aufgrund einer Autoimmunthyreoiditis, die nur eine Hormonersatztherapie erfordert, und Typ-I-Diabetes mit kontrollierbarem und stabilem Blutzucker;
3. bekannte oder vermutete interstitielle Pneumonie; andere mittelschwere bis schwere Lungenerkrankungen, die die Erkennung oder Behandlung einer arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen und die Atemfunktion stark beeinträchtigen können, einschließlich idiopathischer Lungengewebsfibrose, mechanisierter Pneumonie/okklusiver feiner Bronchitis usw.;
4. schwere Herz-Kreislauf-Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Erkrankungen, die die NYHA-Kriterien (Klasse III oder höher) erfüllen, oder Myokardinfarkt oder zerebrovaskuläre Insult (zerebrale Ischämie, symptomatischer zerebraler Infarkt usw.), die innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis aufgetreten sind, oder instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris mit Koronararterienerkrankung, die innerhalb von 1 Monat vor der ersten Dosis auftritt, oder dekompensierte Herzinsuffizienz oder vorbestehendes symptomatisches Vena-cava-superior-Syndrom usw.;
5. ein arteriovenöses thrombotisches Ereignis, wie tiefe Venenthrombose und Lungenembolie, innerhalb der letzten 3 Monate;
6. Vorgeschichte einer attenuierten Lebendimpfung innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studiendosis oder erwartete Notwendigkeit einer attenuierten Lebendimpfung während der Studie;
7. aktive Hepatitis B (definiert als positives Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigen [HBsAg]-Testergebnis und HBV-DNA-Testwert ≥ 500 IE/ml);
8. Hepatitis C (definiert als positives Testergebnis für Hepatitis-C-Virus-Antikörper [HCV-Ab]);
9. Vorgeschichte einer Tuberkulose-Infektion oder -Behandlung innerhalb von 1 Jahr vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung;
10. Vorhandensein einer schweren Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Bakteriämie, die einen Krankenhausaufenthalt erfordert, schwere Lungenentzündung usw.; oder aktive Infektion, die eine systemische Antibiotikatherapie gemäß NCI-CTCAE v5.0 Grad ≥ 2 innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis erfordert, oder unerklärliches Fieber > 38,5 °C während des Screenings/vor der ersten Dosis (nach Ermessen des Prüfarztes aufgrund onkologischer Ursachen). Fieber aufgrund von Tumorursachen kann eingeschrieben werden);
11. frühere allogene Knochenmarktransplantation oder Transplantation solider Organe, die erhalten wurden oder erhalten werden sollen;
12. Hämoptyse mit einer maximalen täglichen Hämoptyse von etwa ≥2,5 ml innerhalb von 2 Monaten vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung; klinisch signifikante Blutungssymptome oder eine deutliche Blutungsneigung innerhalb von 1 Monat vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung, z. gastrointestinale Blutung, blutendes Magengeschwür, okkultes Blut im Stuhl ++ zu Studienbeginn, Vaskulitis; bekannte erbliche oder erworbene Blutungen und thrombotische Tendenzen, z. Hämophilie, beeinträchtigte Gerinnungsfähigkeiten, Thrombozytopenie, Hypersplenismus usw.;
13. anormale Gerinnung (INR > 1,5 oder APTT > 1,5 × ULN) mit Blutungsneigung oder Thrombolyse oder die Notwendigkeit einer langfristigen Antikoagulation mit Warfarin oder Heparin oder die Notwendigkeit einer langfristigen Thrombozytenaggregationshemmung (Aspirin ≥ 300 mg/Tag oder Clopidogrel ≥ 75 mg/ Tag)
14. periphere Neuropathie ≥ Grad 2 gemäß NCI-CTCAE v5.0;
15. Begleiterkrankungen anderer Infektionskrankheiten, die für eine Teilnahme an dieser Studie nicht geeignet sind.