Una terapia di combinazione comprendente l'immunoterapia anti-PD-1 nel cancro del retto con metastasi distali refrattarie (Miracle-2)

Criterio di inclusione:

• Età 18~70;
• Il paziente firma il consenso informato;
• Punteggio ECOG 0~1;
• Colonscopia iniziale e patologia: adenocarcinoma;
• MRI: cancro del retto situato a meno di 10 cm dall'ano;
• L'imaging conferma l'esistenza di più metastasi misurabili nel fegato o nel polmone , che sono valutate come NED inaccettabili dalla discussione MDT;
• nessun trattamento precedente;
• I pazienti hanno una funzione d'organo adeguata;
• Nessuna controindicazione alla chirurgia o alla chemioradioterapia;

• I risultati dei test pertinenti entro 7 giorni prima della prima dose devono soddisfare i seguenti requisiti:

  1. Esame del sangue di routine (nessuna trasfusione di sangue nei 7 giorni precedenti lo screening, nessuna correzione con farmaci del fattore stimolante emopoietico):

     • Hb≥90g/L
     • ANC≥1,5×10^9/L; LC≥0,5×10^9/L;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3,0×10^9/L, ≤15×10^9/L;

  2. Analisi del sangue (nessuna trasfusione di sangue o albumina nei 7 giorni precedenti lo screening):

     • ALT, AST≤1,5 ULN;
     • ALP≤2,5 ULN;
     • TBIL≤1,5 ULN;
     • Cr≤1,5 ULN, CrCL≥50 mL/min;
     • PT, APTT≤1,5 ULN, INR≤1,5 ULN (senza terapia anticoagulante);
  3. Il TSH rientra nell'intervallo normale; se il TSH è al di fuori del range normale, dovrebbero essere studiati FT3 e FT4. Se non è possibile ottenere i risultati del test di FT3/FT4, T3 e T4 possono essere accettati. Se il livello di T3/T4 è normale, i pazienti possono essere selezionati.
  4. Test delle urine: proteine ​​urinarie <2+; se la proteina dell'urina≥2+, la quantificazione della proteina dell'urina di 24 ore deve essere≤1g;
  5. Ecocardiografia: LVEF≥55%;
  6. ECG a 12 derivazioni: Fridericia ha corretto QTcF<470 msec.
• Tempo di sopravvivenza atteso >6 mesi;
• Lo stato genetico di KRAS, NRAS, BRAF e HER2 è chiaro;
• I pazienti sono disposti e in grado di seguire il protocollo durante lo studio, compreso il trattamento, il follow-up e l'esame programmati.

Criteri di esclusione:

I pazienti non saranno accettati in questo studio se soddisfano uno dei seguenti criteri:

1. Storia della malattia e del trattamento correlati al tumore:

1. Età <18 o >75 anni;
2. altri tumori maligni entro 5 anni, ad eccezione del carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato o del carcinoma a cellule squamose della pelle o del carcinoma a cellule basali della pelle ampiamente controllato;
3. versamento pleurico maligno o ascite maligna;
4. pazienti con gravi comorbidità mediche che precludono la radioterapia e la chirurgia;
5. precedentemente trattato;
6. evidenza clinica o radiologica di compressione del midollo spinale o di un tumore entro 3 mm dal midollo spinale alla risonanza magnetica
7. la presenza di metastasi a distanza oltre al fegato e ai polmoni, comprese le metastasi linfonodali multiple cerebrali, ossee, ovariche, peritoneali e retroperitoneali;
8. Pazienti considerati idonei per l'utilizzo di un intenso trattamento sistemico per ottenere la conversione dopo la discussione del MDT;
9. diagnosi patologica del carcinoma a cellule indolenti;
10. pazienti con instabilità dei microsatelliti o dMMR;
11. pazienti con ostruzione intestinale, perforazione intestinale, sanguinamento intestinale, ecc. che richiedono resezione chirurgica urgente;

2. Co-morbidità e storia del trattamento:

1. Presenza di disturbi da immunodeficienza, compresi i disturbi da immunodeficienza primaria (ad es. causati da fattori genetici) o malattie secondarie da immunodeficienza (ad es. causati da infezione da HIV o trattamento correlato ad agenti immunologici, ecc.);
2. Presenza di qualsiasi malattia autoimmune che richieda ancora un trattamento o una precedente storia di malattia autoimmune, inclusi ma non limitati a lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, cardiopatia reumatica, glomerulonefrite, ecc. Escludendo l'ipotiroidismo dovuto a tiroidite autoimmune che richiede solo terapia ormonale sostitutiva e diabete di tipo I con glicemia gestibile e stabile;
3. polmonite interstiziale nota o sospetta; altre malattie polmonari da moderate a gravi che possono interferire con il rilevamento o la gestione della tossicità polmonare correlata al farmaco e compromettere gravemente la funzione respiratoria, inclusa la fibrosi del tessuto polmonare idiopatico, la polmonite meccanizzata/bronchite fine occlusiva, ecc.;
4. malattie cardiovascolari gravi, incluse ma non limitate a condizioni che soddisfano i criteri NYHA (Classe III o superiore), o infarto del miocardio o accidente cerebrovascolare (ischemia cerebrale, infarto cerebrale sintomatico, ecc.) che si verificano entro 3 mesi prima della prima dose, o aritmia instabile o angina pectoris instabile con malattia coronarica che si verifica entro 1 mese prima della prima dose, o insufficienza cardiaca congestizia, o sindrome della vena cava superiore sintomatica preesistente, ecc.;
5. un evento trombotico arterovenoso, come trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, nei 3 mesi precedenti;
6. storia di vaccinazione con vivo attenuato nei 28 giorni precedenti la prima dose dello studio o necessità anticipata di vaccinazione con vivo attenuato durante lo studio;
7. epatite B attiva (definita come risultato positivo del test dell'antigene di superficie del virus dell'epatite B [HBsAg] e valore del test HBV-DNA ≥ 500 UI/ml);
8. Epatite C (definita come risultato positivo del test per gli anticorpi del virus dell'epatite C [HCV-Ab]);
9. storia di infezione o trattamento della tubercolosi entro 1 anno prima della firma del consenso informato;
10. presenza di infezione grave entro 4 settimane prima della prima dose, inclusa ma non limitata a batteriemia che richiede ospedalizzazione, polmonite grave, ecc.; o infezione attiva che richiede una terapia antibiotica sistemica secondo NCI-CTCAE v5.0 grado ≥ 2 entro 2 settimane prima della prima dose, o febbre inspiegabile >38,5°C durante lo screening/prima della prima dose (a discrezione dello sperimentatore, a causa di cause oncologiche febbre dovuta a cause tumorali possono essere arruolate);
11. precedente trapianto allogenico di midollo osseo o trapianto di organo solido ricevuto o destinato a essere ricevuto;
12. Emottisi con un'emottisi giornaliera massima di circa ≥2,5 ml entro 2 mesi prima della firma del consenso informato; sintomi di sanguinamento clinicamente significativi o una chiara tendenza al sanguinamento entro 1 mese prima della firma del consenso informato, ad es. sanguinamento gastrointestinale, ulcera gastrica sanguinante, sangue occulto nelle feci ++ al basale, vasculite; sanguinamento ereditario o acquisito noto e tendenze trombotiche, ad es. emofilia, ridotta capacità di coagulazione, trombocitopenia, ipersplenismo, ecc.;
13. coagulazione anormale (INR > 1,5 o APTT > 1,5 × ULN) con tendenza al sanguinamento o sottoposti a trombolisi o che richiedono anticoagulazione a lungo termine con warfarin o eparina, o che richiedono terapia antipiastrinica a lungo termine (aspirina ≥ 300 mg/giorno o clopidogrel ≥ 75 mg/ giorno)
14. neuropatia periferica ≥ grado 2 secondo NCI-CTCAE v5.0;
15. Co-morbidità di altre malattie infettive che non sono adatte per la partecipazione a questo studio.