En kombinationsterapi inklusive anti-PD-1-immunterapi ved rektalcancer med refraktær distal metastase (Miracle-2)

Inklusionskriterier:

• Alder 18~70;
• Patient tegner informeret samtykke;
• ECOG score 0~1;
• Indledende koloskopi og patologi: adenokarcinom;
• MR: endetarmskræft placeret mindre end 10 cm fra anus;
• Billeddannelse bekræfter, at der eksisterer flere målbare metastaser i leveren eller lungen, som vurderes som NED uacceptabel ved MDT-diskussion;
• ingen tidligere behandling;
• Patienter har tilstrækkelig organfunktion;
• Ingen kontraindikationer til kirurgi eller kemoradiation;

• De relevante testresultater inden for 7 dage før den første dosis skal opfylde følgende krav:

  1. Blodrutineundersøgelse (ingen blodtransfusion inden for 7 dage før screening, ingen korrektion med lægemidler med hæmatopoietisk stimulerende faktor):

     • Hb≥90g/L
     • ANC≥1,5×10^9/L; LC≥0,5x10^9/L;
     • PLT≥100×10^9/L;
     • WBC≥3,0×10^9/L, ≤15×10^9/L;

  2. Blodkemi (ingen blodtransfusion eller albumin inden for 7 dage før screening):

     • ALT, AST≤1,5 ULN;
     • ALP≤2,5 ULN;
     • TBIL≤1,5 ULN;
     • Cr≤1,5 ULN, CrCL≥50 ml/min;
     • PT, APTT≤1,5 ULN, INR≤1,5 ULN (modtager ikke antikoagulering);
  3. TSH er inden for det normale område; hvis TSH er uden for normalområdet, bør FT3 og FT4 undersøges. Hvis testresultaterne for FT3/FT4 ikke kan opnås, kan T3 og T4 accepteres. Hvis niveauet af T3/T4 er normalt, kan patienterne vælges.
  4. Urintest: urinprotein<2+; hvis urinproteinet≥2+, skal 24-timers urinproteinkvantificeringen være ≤1g;
  5. Ekkokardiografi: LVEF≥55%;
  6. 12-aflednings-EKG: Fridericia korrigeret QTcF<470 msek.
• Forventet overlevelsestid >6 måneder;
• Genstatus for KRAS, NRAS, BRAF og HER2 er klar;
• Patienterne er villige og i stand til at følge protokollen under undersøgelsen, herunder at modtage behandling og planlagt opfølgning og undersøgelse.

Ekskluderingskriterier:

Patienter vil ikke blive accepteret i denne undersøgelse, hvis de opfylder et af følgende kriterier:

1. Historie om tumorrelateret sygdom og behandling:

1. Alder <18 eller >75 år;
2. anden malignitet inden for 5 år, undtagen tilstrækkeligt behandlet carcinom in situ i livmoderhalsen eller pladecellecarcinom i huden, eller stort set kontrolleret basalcellecarcinom i huden;
3. ondartet pleural effusion eller ondartet ascites;
4. patienter med alvorlige medicinske komorbiditeter, der udelukker strålebehandling og kirurgi;
5. tidligere behandlet;
6. kliniske eller radiologiske tegn på rygmarvskompression eller en tumor inden for 3 mm fra rygmarven på MR
7. tilstedeværelsen af ​​fjernmetastaser udover leveren og lungerne, herunder hjerne-, knogle-, ovarie-, peritoneale og retroperitoneale multiple lymfeknudemetastaser;
8. Patienter, der anses for egnede til at bruge intens systemisk behandling for at opnå konvertering efter MDT-diskussion;
9. patologisk diagnose af indolent cellekarcinom;
10. patienter med mikrosatellitinstabilitet eller dMMR;
11. patienter med intestinal obstruktion, intestinal perforation, intestinal blødning osv., der kræver akut kirurgisk resektion;

2. Komorbiditeter og behandlingshistorie:

1. Tilstedeværelse af immundefektsygdomme, herunder primære immundefektsygdomme (f. forårsaget af genetiske faktorer) eller sekundære immundefektlidelser (f.eks. forårsaget af HIV-infektion eller behandling relateret til immunologiske midler osv.);
2. Tilstedeværelse af enhver autoimmun sygdom, der stadig kræver behandling eller en tidligere historie med autoimmun sygdom, herunder men ikke begrænset til systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, reumatisk hjerteklapsygdom, glomerulonephritis osv. Eksklusiv hypothyroidisme på grund af autoimmun thyroiditis, der kun kræver hormonbehandling og type I diabetes med håndterbar og stabil blodsukker;
3. kendt eller mistænkt interstitiel lungebetændelse; anden moderat til svær lungesygdom, der kan interferere med påvisning eller håndtering af lægemiddelrelateret pulmonal toksicitet og alvorligt påvirke respiratorisk funktion, herunder idiopatisk lungevævsfibrose, mekaniseret lungebetændelse/okklusiv fin bronkitis, etc.;
4. alvorlig kardiovaskulær sygdom, herunder men ikke begrænset til tilstande, der opfylder NYHA-kriterier (klasse III eller højere), eller myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke (cerebral iskæmi, symptomatisk hjerneinfarkt osv.), der opstår inden for 3 måneder før den første dosis, eller ustabil arytmi eller ustabil angina pectoris med koronararteriesygdom, der forekommer inden for 1 måned før den første dosis, eller kongestiv hjertesvigt, eller allerede eksisterende symptomatisk superior vena cava syndrom, etc.;
5. en arteriovenøs trombotisk hændelse, såsom dyb venetrombose og lungeemboli, inden for de foregående 3 måneder;
6. anamnese med levende svækket vaccination inden for 28 dage før den første undersøgelsesdosis eller forventet behov for levende svækket vaccination under undersøgelsen;
7. aktiv hepatitis B (defineret som positivt hepatitis B-virus overfladeantigen [HBsAg] testresultat og HBV-DNA testværdi ≥ 500 IE/ml);
8. Hepatitis C (defineret som et positivt testresultat for hepatitis C-virus antistof [HCV-Ab]);
9. anamnese med tuberkuloseinfektion eller behandling inden for 1 år før underskrivelse af informeret samtykke;
10. tilstedeværelse af alvorlig infektion inden for 4 uger før første dosis, inklusive, men ikke begrænset til, bakteriæmi, der kræver hospitalsindlæggelse, svær lungebetændelse osv.; eller aktiv infektion, der kræver systemisk antibiotikabehandling i henhold til NCI-CTCAE v5.0 grad ≥ 2 inden for 2 uger før første dosis, eller uforklarlig feber >38,5°C under screening/før første dosis (efter investigators skøn på grund af onkologiske årsager feber på grund af tumorårsager kan være tilmeldt);
11. tidligere allogen knoglemarvstransplantation eller solid organtransplantation modtaget eller påtænkt at blive modtaget;
12. Hæmoptyse med en maksimal daglig hæmoptyse på ca. ≥2,5 ml inden for 2 måneder før underskrivelse af informeret samtykke; klinisk signifikante blødningssymptomer eller en tydelig blødningstendens inden for 1 måned før underskrivelse af informeret samtykke, f.eks. gastrointestinal blødning, blødende mavesår, fækalt okkult blod ++ ved baseline, vaskulitis; kendte arvelige eller erhvervede blødninger og trombotiske tendenser, f.eks. hæmofili, nedsat koagulationsevne, trombocytopeni, hypersplenisme osv.;
13. unormal koagulation (INR > 1,5 eller APTT > 1,5 × ULN) med blødningstendens eller under trombolyse eller som kræver langvarig antikoagulering med warfarin eller heparin, eller som kræver langvarig trombocythæmmende behandling (aspirin ≥ 300 mg/dag eller clopidogrel ≥ 75 mg/dag dag)
14. perifer neuropati ≥ grad 2 ifølge NCI-CTCAE v5.0;
15. Komorbiditeter af andre infektionssygdomme, der ikke er egnede til deltagelse i denne undersøgelse.