Une thérapie combinée comprenant une immunothérapie anti-PD-1 dans le cancer du rectum avec métastase distale réfractaire (Miracle-2)

Critère d'intégration:

• Âge 18 ~ 70 ;
• Le patient signe un consentement éclairé ;
• score ECOG 0~1 ;
• Coloscopie initiale et pathologie : adénocarcinome ;
• IRM : cancer du rectum situé à moins de 10 cm de l'anus ;
• L'imagerie confirme l'existence de plusieurs métastases mesurables dans le foie ou les poumons, qui sont évaluées comme NED inacceptables par la discussion MDT ;
• aucun traitement antérieur ;
• Les patients ont une fonction organique adéquate ;
• Aucune contre-indication à la chirurgie ou à la chimioradiothérapie ;

• Les résultats des tests pertinents dans les 7 jours précédant la première dose doivent répondre aux exigences suivantes :

  1. Examen sanguin de routine (pas de transfusion sanguine dans les 7 jours précédant le dépistage, pas de correction avec des médicaments stimulant le facteur hématopoïétique) :

     • Hb≥90g/L
     • NAN≥1,5×10^9/L ; CL≥0,5×10^9/L ;
     • PLT≥100×10^9/L ;
     • GB≥3,0×10^9/L, ≤15×10^9/L ;

  2. Chimie sanguine (pas de transfusion sanguine ni d'albumine dans les 7 jours précédant le dépistage) :

     • ALT, AST≤ 1,5 LSN ;
     • ALP≤2,5 LSN ;
     • TBIL≤1,5 LSN ;
     • Cr≤1,5 LSN, CrCL≥50 mL/min ;
     • PT, APTT≤1,5 ULN, INR≤1,5 ULN (ne recevant pas d'anticoagulation) ;
  3. TSH est dans la plage normale ; si la TSH est en dehors de la plage normale, FT3 et FT4 doivent être recherchés. Si les résultats des tests de FT3/FT4 ne peuvent pas être obtenus, T3 et T4 peuvent être acceptés. Si le niveau de T3/T4 est normal, les patients peuvent être sélectionnés.
  4. Analyse d'urine : protéine urinaire<2+ ; si la protéine urinaire≥2+, la quantification de la protéine urinaire sur 24 heures doit être≤1g ;
  5. Échocardiographie : FEVG≥ 55 % ;
  6. ECG 12 dérivations : QTcF corrigé par Fridericia < 470 msec.
• Durée de survie prévue > 6 mois ;
• Le statut génétique de KRAS, NRAS, BRAF et HER2 est clair ;
• Les patients sont disposés et capables de suivre le protocole pendant l'étude, y compris de recevoir un traitement et un suivi et un examen programmés.

Critère d'exclusion:

Les patients ne seront pas acceptés dans cette étude s'ils répondent à l'un des critères suivants :

1. Antécédents de maladie liée à la tumeur et traitement :

1. Âge <18 ou >75 ans ;
2. autre tumeur maligne dans les 5 ans, à l'exception d'un carcinome in situ du col de l'utérus ou d'un carcinome épidermoïde de la peau, ou d'un carcinome basocellulaire de la peau largement contrôlé ;
3. épanchement pleural malin ou ascite maligne ;
4. les patients présentant des comorbidités médicales graves qui excluent la radiothérapie et la chirurgie ;
5. précédemment traité ;
6. preuve clinique ou radiologique de compression de la moelle épinière ou d'une tumeur à moins de 3 mm de la moelle épinière à l'IRM
7. la présence de métastases à distance en plus du foie et des poumons, y compris des métastases ganglionnaires multiples cérébrales, osseuses, ovariennes, péritonéales et rétropéritonéales ;
8. Patients jugés aptes à utiliser un traitement systémique intense pour obtenir une conversion après discussion PCT ;
9. diagnostic pathologique du carcinome à cellules indolentes ;
10. les patients présentant une instabilité microsatellite ou dMMR ;
11. les patients souffrant d'occlusion intestinale, de perforation intestinale, d'hémorragie intestinale, etc. nécessitant une résection chirurgicale d'urgence ;

2. Co-morbidités et antécédents de traitement :

1. Présence de troubles de l'immunodéficience, y compris les troubles de l'immunodéficience primaire (par ex. causées par des facteurs génétiques) ou des troubles d'immunodéficience secondaires (par ex. causée par une infection par le VIH ou un traitement lié à des agents immunologiques, etc.) ;
2. Présence de toute maladie auto-immune qui nécessite encore un traitement ou des antécédents de maladie auto-immune, y compris, mais sans s'y limiter, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la valvulopathie rhumatismale, la glomérulonéphrite, etc. À l'exclusion de l'hypothyroïdie due à une thyroïdite auto-immune nécessitant uniquement un traitement hormonal substitutif et du diabète de type I avec une glycémie gérable et stable ;
3. pneumonie interstitielle connue ou suspectée ; autres maladies pulmonaires modérées à graves pouvant interférer avec la détection ou la prise en charge de la toxicité pulmonaire liée aux médicaments et affecter gravement la fonction respiratoire, y compris la fibrose idiopathique du tissu pulmonaire, la pneumonie mécanisée/bronchite fine occlusive, etc. ;
4. maladie cardiovasculaire grave, y compris, mais sans s'y limiter, les conditions répondant aux critères de la NYHA (classe III ou supérieure), ou infarctus du myocarde ou accident vasculaire cérébral (ischémie cérébrale, infarctus cérébral symptomatique, etc.) survenant dans les 3 mois précédant la première dose, ou arythmie instable ou angine de poitrine instable avec coronaropathie survenant dans le mois précédant la première dose, ou insuffisance cardiaque congestive, ou syndrome de la veine cave supérieure symptomatique préexistant, etc. ;
5. un événement thrombotique artério-veineux, tel qu'une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, au cours des 3 derniers mois ;
6. antécédent de vaccination vivante atténuée dans les 28 jours précédant la première dose de l'étude ou besoin anticipé d'une vaccination vivante atténuée pendant l'étude ;
7. hépatite B active (définie comme un résultat positif au test de l'antigène de surface du virus de l'hépatite B [HBsAg] et une valeur du test HBV-ADN ≥ 500 UI/ml) ;
8. Hépatite C (définie comme un résultat de test positif pour les anticorps du virus de l'hépatite C [Ac-VHC]) ;
9. antécédents d'infection ou de traitement tuberculeux dans l'année précédant la signature du consentement éclairé ;
10. présence d'une infection grave dans les 4 semaines précédant la première dose, y compris, mais sans s'y limiter, une bactériémie nécessitant une hospitalisation, une pneumonie grave, etc. ; ou infection active nécessitant une antibiothérapie systémique selon NCI-CTCAE v5.0 grade ≥ 2 dans les 2 semaines précédant la première dose, ou fièvre inexpliquée > 38,5 °C lors du dépistage/avant la première dose (à la discrétion de l'investigateur, en raison de causes oncologiques la fièvre due à des causes tumorales peut être inscrite );
11. greffe allogénique antérieure de moelle osseuse ou greffe d'organe solide reçue ou destinée à être reçue ;
12. Hémoptysie avec une hémoptysie quotidienne maximale d'environ ≥ 2,5 ml dans les 2 mois précédant la signature du consentement éclairé ; symptômes hémorragiques cliniquement significatifs ou tendance hémorragique manifeste dans le mois précédant la signature du consentement éclairé, par ex. hémorragie gastro-intestinale, ulcère gastrique hémorragique, sang occulte dans les selles ++ au départ, vascularite ; tendances hémorragiques et thrombotiques héréditaires ou acquises connues, par ex. hémophilie, troubles de la coagulation, thrombocytopénie, hypersplénisme, etc. ;
13. coagulation anormale (INR > 1,5 ou TCA > 1,5 × LSN) à tendance hémorragique ou subissant une thrombolyse ou nécessitant une anticoagulation au long cours par warfarine ou héparine, ou nécessitant un traitement antiplaquettaire au long cours (aspirine ≥ 300 mg/j ou clopidogrel ≥ 75 mg/ jour)
14. neuropathie périphérique ≥ grade 2 selon NCI-CTCAE v5.0 ;
15. Co-morbidités d'autres maladies infectieuses qui ne conviennent pas à la participation à cette étude.