脊髄性筋萎縮症の新生児スクリーニング (SMA-NBS)

脊髄性筋萎縮症 (SMA) は、呼吸筋を含む筋力の低下または喪失につながる進行性の衰弱性神経筋障害であり、乳児死亡率の最も一般的な遺伝的原因であり続けています。 SMA は約 1/10,000 の新生児に影響を与えます。 症状の発症年齢はさまざまですが、乳児期および幼児期に最も頻繁に発生し、より深刻な臨床表現型は症状の早期発症と相関しています。 1 型 SMA は、最も一般的で重度の疾患であり、典型的には生後 6 か月までに症状が現れます。 これらの患者の大部分は、治療を受けなければ、恒久的な人工呼吸器のサポートがない場合、2 歳を超えて生存することはできません。そうする人の多くは、独立して座ることができず、独立して歩く人はほとんどいません。 比較的軽度ではあるがあまり一般的ではない 2 型および 3 型の SMA では、患者の寿命はより短いか、またはほぼ正常ですが、治療しないと、以前に獲得した場合でも、時間の経過とともに歩行が失われることがよくあります。 運動機能の喪失に起因するこれらの臨床的表現型は、脊髄の不可逆的な変性および運動ニューロンの喪失によって引き起こされます。 これは生後 3 か月の間に始まり、1 型 SMA の患者では生後 6 か月までに 95% が失われます。 その結果、症状が現れる前や臨床診断が下される前に、運動ニューロンの大部分が不可逆的に失われる可能性があります。 このことを考えると、病態生理学的悪化の前に、より早期の診断、したがって治療を容易にするスクリーニング方法が必要です。

SMA は生存運動ニューロン 1 (SMN1) 遺伝子の欠失または突然変異によって引き起こされ、患者が臨床症状を示す前に遺伝子検査によって検出できます。 これは、新生児の遺伝子スクリーニングに役立ちます。これにより、SMA 患者の発症前の診断をできるだけ早く行うことができ、より良い治療効果を得る機会が得られます。 遺伝子診断として、qPCR または MLPA は 100% の特異性を示し、ホモ接合性欠失に対して 100% の感度を示します。 ヘテロ接合性欠失と点突然変異を有する患者の診断は、qPCR と遺伝子配列決定によって行われます。 現在の研究では、最初の層の診断として qPCR を使用します。

現在、特に早期介入により、SMA 患者の予後を大幅に改善できる 3 つの治療法があります。 これらの治療法はすべて、緩和ケアや対症療法を提供するのではなく、SMA の根底にある遺伝的原因を標的にできることが示されています。 Nusinersen は、2017 年 6 月に欧州医薬品庁 (EMA) によって承認され、2019 年 6 月以降、国立衛生研究所 (NICE) によって払い戻されたアンチセンス オリゴヌクレオチド治療であり、髄腔内に投与されて「背中」の遺伝子スプライシングを変更します。 -up' SMA 患者の SMN タンパク質レベルの低下を補う SMN2 遺伝子。 リスジプラムは、ヌシネルセンと同様の作用機序を共有する経口投与可能な治療薬であり、現在 EMA による承認に向けて審査中です。 2020 年 3 月に EMA によって承認され、現在 NICE による償還を検討中の Zolgensma は、1 回の静脈内投与で提供される 1 回限りの遺伝子治療であり、SMA 患者の障害のある SMN 遺伝子を置換します。

治療効果はこれらの治療オプションの臨床試験研究で確立されていますが、患者の年齢と症状の発症から治療開始までの時間は、治療効果オプションの予測因子として特定されています。 症状のある患者を対象とした 2 つの初期の Nusinersen 試験 (ENDEAR: NCT02193074 および CHERISH: NCT02292537) では、早期に投与するとより効果的であることがわかりました。 早期発症患者の治療に焦点を当てた ENDEAR では、サブグループ解析により、疾患経過の早い段階でヌシネルセン治療を受けた患者は、無イベント生存率とベースライン評価からの運動発達改善の両方の可能性が高いことが示されました。 同様に、遅発性患者の治療に重点を置いた CHERISH では、スクリーニング時の疾患期間が短い患者の運動機能評価がベースラインから大幅に改善することが観察されました。 症状のある患者を対象とした進行中のリスジプラム試験 (FIREFISH: NCT02913482 および SUNFISH: NCT02908685) は、この観察結果を裏付けています。 FIREFISH では、早期発症患者 (SMA1) は疾患経過の早い時期にリスジプラムで治療され、運動機能の大幅な改善を示し、遅発性患者 (SMA2 および 3) の SUNFISH でも同じことが観察されました。 発症後の SMA1 患者を対象とした Zolgensma 試験 (START: NCT02122952) では、患者の初期の疾患の重症度 (ベースラインの運動機能によって測定) に関係なく、疾患の早期治療がより有意な運動機能の向上につながる可能性があることがさらに示されました。分析の結果、Zolgensma 治療を病勢進行の早い段階で受けた患者は、病気の進行の遅い段階で治療を受けた患者と比較して、後者のグループのベースラインの運動機能スコアが高いにもかかわらず、運動機能の大幅な改善を示したことが明らかになりました。 まとめると、これらの研究は、投与された治療に関係なく、より良い臨床転帰をもたらす上での早期介入の役割を示しています。

これに基づいて、これらの治療オプションを使用した最近の臨床試験では、症状が出る前に患者を特定して治療することに重点が置かれています。 Nusinersen 試験 NURTURE (NCT02386553) では、SMA の発症前の患者 (42 日以内) を登録し、88% が自律歩行を獲得し、100% が永続的な換気なしで生存しました。 SMA の症状のない患者を登録した以前の試験 ENDEAR (NCT02193074) では、0% が自律歩行を獲得し、61% が恒久的な換気なしで生存しました。 Zolgensma 試験 SPR1NT (NCT03505099) のデータも同様に、SMA の前症状のある患者 (42 日以内) を登録し、早期治療の価値を強調しています。 初期の遺伝子診断に続く治療開始以来、SPR1NT 患者は、Zolgensma の以前の試験である START (NCT02122952) に登録され、症状後に治療を受けた患者と比較して、臨床運動評価 (CHOP-INTEND) で大きな改善を示しました。 さらに、SPR1NT患者は換気補助を必要としておらず、全員が発症前の治療開始以来、年齢に応じた運動発達を示しています。 これは、発症後の患者には決して起こりません。 遺伝的に診断された発症前の患者（42日以内）を登録するRisdiplam試験、RAINBOWFISH（NCT03779334）も現在進行中です。 まとめて、これらの研究は、発症前の治療を促進するための重要なステップである SMA の早期診断の重要性を強調しています。

新生児スクリーニングによる前臨床診断 SMA は通常、臨床的に検出および診断されます。多くの場合、疾患が進行してからかなり時間がたってから、症状が現れたときにのみ行われます。 患者を最も効果的な治療ウィンドウの外に日常的に配置するこれらの診断の遅れを克服するには、SMA 診断に分子遺伝学的検査を利用する必要があります。 世界的に、SMA の新生児遺伝子スクリーニング プログラムにより、SMA のタイムリーな診断と治療への人口のアクセスが増加しています。 これらのタイムラインは、最も効果的な治療ウィンドウと一致しており、SMA の発症前診断と治療におけるこの公衆衛生ツールの使用の有効性を強調しています。 この理論的根拠は、オーストラリア、イタリア、ドイツ、ベルギー南部でのいくつかの SMA 新生児スクリーニング研究、および米国、オランダ、台湾の 31 州での公式プログラムの原動力となっています。 これらの研究を総合すると、SMA の集団ベースの新生児スクリーニングの採用と実現可能性が実証されています。 研究では、オプトイン戦略では 99% 以上の受け入れ率 (参加に同意する母親にアプローチ)、オプトアウト戦略では 100% が報告されています。ある研究では、現在承認されている治療法が利用可能になる前でさえ、3 つの病院サイトで 93.03% の受容率が記録されました。 これらの研究はまた、SMA を発症する新生児を確実に特定するための新生児遺伝子スクリーニング プロセスの実現可能性を実証しており、ベルギーで 100%、台湾で 100%、ニューヨーク州で 100% の特異度 (正しい陰性診断の割合) を報告しています。

SMA を診断するための分子遺伝学的ツールは十分に確立されており、先天性疾患に罹患した新生児を検出するために、国際的に確立された公衆衛生対策である新生児血斑スクリーニングが英国で定期的に実施されています。 これらの点を考慮すると、世界中の他の場所での SMA の新生児スクリーニングプロセスの受容性と実現可能性を示す以前の研究により、これらの考慮事項を総合すると、英国内のパイロットで SMA の新生児遺伝子スクリーニングの同様の研究エンドポイントを評価するための強力な理論的根拠が得られます。 重要なことは、この研究が最優先事項として、公式の新生児スクリーニング (NBS) プログラムを妨げることなく実施できる能力を確立することです。

研究デザイン これは、SMA の早期診断と治療を促進することを目的として、テムズバレーの英国 NBS 経路における SMA の新生児スクリーニングの取り込み、信頼性、および実現可能性を評価するために設計された前向き観察集団スクリーニング研究です。 この研究では、母親が妊娠第 2 期または第 3 期 (妊娠 18 週以上) にある新生児を、生後 28 日まで登録します。

標準の NHS 新生児血斑スクリーニング プログラムの一環として、新生児は 9 つの治療可能な代謝およびホルモン障害について定期的に検査されます。 これらの検査では、新生児の静脈またはかかとから採取された数滴の血液が、通常生後 1 週間以内に検体採取紙 (ガスリー カード) に採取されます。 この研究の新生児については、オックスフォード大学病院NHSトラストのオックスフォード新生児スクリーニング研究所でサンプルの検査が行われ、処理されます（テムズバレーのすべての新生児および出生前スクリーニングのサンプル処理を提供します）。 母親から提供された特定の同意により、SMAの遺伝子スクリーニングに残留血斑サンプルを使用することが許可されます。 追加の血液サンプルは必要ありません。

サンプル処理方法は、研究固有のサンプリングを必要とせず、国家 NHS 新生児血液スポット スクリーニング プログラムのために実行される標準的な新生児採血手順を超えて、新生児からの追加のサンプリングも必要としません。 新生児はこの採血手順の前に研究に登録されるため、この通常の手順から生成されたサンプルが使用されます。 通常の慣行に従って、彼らの乾燥血液スポット（ガスリーカード）サンプルは、ジョン・ラドクリフ病院のオックスフォード新生児スクリーニング研究所に運ばれ、そこで自動化された器具が乾燥血液スポットから小さなディスクを「打ち抜き」ます。 NHS の新生児血斑スクリーニング プログラムの定期検査の範囲。 この処理プロトコルに従う新生児の場合、通常の練習を超えて、この研究のために行われる唯一の追加のステップは、SMA のその後の遺伝子検査のために、カードの空き容量から追加のディスクを「パンチング」することです。 この研究サンプルは、その後、チャーチル病院の NHS オックスフォード地域遺伝学研究所に送られ、DNA 抽出と遺伝子検査が行われます。