Screening neonatale per l'atrofia muscolare spinale (SMA-NBS)

L'atrofia muscolare spinale (SMA) è una malattia neuromuscolare progressiva e debilitante che porta al deterioramento o alla perdita della forza muscolare, compresa quella dei muscoli respiratori, e continua ad essere la causa ereditaria più comune di mortalità infantile. La SMA colpisce circa 1/10.000 neonati. Sebbene l'età di insorgenza dei sintomi possa variare, si verifica più frequentemente nell'infanzia e nella prima infanzia, con fenotipi clinici più gravi correlati con l'insorgenza precoce dei sintomi. Nella SMA di tipo 1, che è la forma più comune e grave della malattia, l'insorgenza dei sintomi si verifica tipicamente entro i 6 mesi di età. La maggior parte di questi pazienti, se non trattata, non sopravviverà oltre i 2 anni di età in assenza di supporto ventilatorio permanente; di quelli che lo fanno, molti non raggiungeranno una posizione seduta indipendente e pochi, se non nessuno, cammineranno in modo indipendente. Nella SMA di tipo 2 e 3, relativamente più lieve ma meno comune, i pazienti hanno un'aspettativa di vita inferiore o in gran parte normale ma, se non trattati, perdono frequentemente la deambulazione nel tempo, anche quando era stata acquisita in precedenza. Questi fenotipi clinici, derivanti dalla perdita della funzione motoria, sono guidati dalla degenerazione irreversibile e dalla perdita dei motoneuroni nel midollo spinale. Questo inizia durante i primi 3 mesi di vita e, nei pazienti con SMA di tipo 1, il 95% si perde prima dei 6 mesi. Di conseguenza, una parte significativa dei motoneuroni può essere irreversibilmente persa prima che compaiano i sintomi e prima che possa essere fatta una diagnosi clinica. Detto questo, è necessario un metodo di screening che faciliti la diagnosi precoce e quindi il trattamento, prima del deterioramento fisiopatologico.

La SMA è causata da delezioni o mutazioni nel gene del motoneurone di sopravvivenza 1 (SMN1), che può essere rilevato attraverso test genetici prima che i pazienti presentino sintomi clinici. Ciò si presta allo screening genetico neonatale, attraverso il quale la diagnosi pre-sintomatica dei pazienti SMA può essere effettuata il prima possibile, offrendo l'opportunità di migliori effetti terapeutici. Come diagnosi genetica, qPCR o MLPA presentano una specificità del 100% e una sensibilità del 100% per la delezione omozigote. Per i pazienti con una delezione eterozigote e una mutazione puntiforme, la diagnosi viene effettuata mediante qPCR e sequenziamento genico. Nello studio attuale, useremo qPCR come diagnosi di primo livello.

Ci sono attualmente tre trattamenti disponibili per i pazienti affetti da SMA che possono migliorare significativamente la loro prognosi, in particolare con un intervento precoce. Tutti questi metodi di trattamento hanno dimostrato di essere in grado di colpire la causa genetica alla base della SMA, invece di fornire cure palliative e sintomatiche. Nusinersen, approvato dall'Agenzia europea per i medicinali (EMA) nel giugno 2017 e rimborsato dal National Institute for Health and Care Excellence (NICE) dal giugno 2019, è un trattamento con oligonucleotidi antisenso che viene somministrato per via intratecale per modificare lo splicing genico del dorso -up' del gene SMN2, che compensa i livelli ridotti di proteine ​​SMN nei pazienti con SMA. Risdiplam, che condivide un meccanismo d'azione simile a Nusinersen, è un trattamento disponibile per via orale ed è attualmente in fase di revisione per l'approvazione da parte dell'EMA. Zolgensma, approvato dall'EMA nel marzo 2020 e attualmente in fase di esame per il rimborso da parte del NICE, è una terapia genica una tantum, somministrata in una singola dose endovenosa, che sostituisce il gene SMN compromesso nei pazienti con SMA.

Mentre l'efficacia del trattamento è stata stabilita negli studi di sperimentazione clinica per queste opzioni terapeutiche, l'età del paziente e il tempo dall'insorgenza dei sintomi all'inizio del trattamento sono stati identificati come fattori predittivi delle opzioni di efficacia del trattamento. In due primi studi di Nusinersen con pazienti sintomatici (ENDEAR: NCT02193074 e CHERISH: NCT02292537), il trattamento si è rivelato più efficace se somministrato precocemente. Nello studio ENDEAR, incentrato sul trattamento di pazienti con insorgenza precoce, le analisi dei sottogruppi hanno mostrato che coloro che hanno ricevuto il trattamento con Nusinersen in una fase precoce del loro decorso della malattia hanno dimostrato una maggiore probabilità sia di sopravvivenza libera da eventi che di miglioramento dello sviluppo motorio rispetto alla valutazione basale. Allo stesso modo, CHERISH, che si è concentrato invece sul trattamento dei pazienti con esordio tardivo, ha osservato miglioramenti maggiori nelle valutazioni della funzione motoria rispetto al basale tra quelli con una durata della malattia più breve allo screening. Gli studi in corso su Risdiplam con pazienti sintomatici (FIREFISH: NCT02913482 e SUNFISH: NCT02908685) hanno confermato questa osservazione. Nello studio FIREFISH, i pazienti a esordio precoce (SMA1) trattati con Risdiplam prima del decorso della malattia hanno mostrato un miglioramento maggiore della funzione motoria, lo stesso osservato anche nello studio SUNFISH con i pazienti a esordio tardivo (SMA2 e 3). Uno studio Zolgensma per pazienti SMA1 post-sintomatici (START: NCT02122952) ha inoltre dimostrato che, indipendentemente dalla gravità iniziale della malattia di un paziente (misurata dalla sua funzione motoria di base), il trattamento precoce della malattia può portare a miglioramenti più significativi della funzione motoria: Sottogruppo L'analisi ha rivelato che i pazienti che hanno ricevuto il trattamento con Zolgensma in una fase precoce della progressione della malattia hanno mostrato un miglioramento maggiore della funzione motoria rispetto a quelli che hanno ricevuto il trattamento più tardi nella progressione della malattia, nonostante il punteggio della funzione motoria basale più elevato di quest'ultimo gruppo. Presi insieme, questi studi sottolineano il ruolo dell'intervento precoce nel produrre migliori risultati clinici, indipendentemente dal trattamento somministrato.

Basandosi su questo, studi clinici più recenti con queste opzioni terapeutiche si sono concentrati sull'identificazione e il trattamento dei pazienti in modo pre-sintomatico. Nello studio Nusinersen NURTURE (NCT02386553), che ha arruolato pazienti (≤42 giorni) che erano presintomatici con SMA, l'88% ha acquisito la deambulazione autonoma e il 100% è sopravvissuto senza ventilazione permanente; in un precedente studio ENDEAR (NCT02193074), che ha arruolato pazienti post-sintomatici con SMA, lo 0% ha acquisito la deambulazione autonoma e il 61% è sopravvissuto senza ventilazione permanente. Anche i dati di uno studio Zolgensma SPR1NT (NCT03505099), che ha arruolato in modo simile pazienti (≤42 giorni) che erano presintomatici con SMA, hanno sottolineato il valore del trattamento precoce. Dall'inizio del trattamento dopo la diagnosi genetica precoce, i pazienti SPR1NT hanno mostrato maggiori miglioramenti nelle valutazioni motorie cliniche (CHOP-INTEND) rispetto a quelli arruolati e trattati post-sintomaticamente nel precedente studio di Zolgensma, START (NCT02122952). Inoltre, nessun paziente SPR1NT ha richiesto supporto ventilatorio e tutti hanno mostrato uno sviluppo motorio adeguato all'età dall'inizio del trattamento presintomatico. Questo non accade mai nei pazienti post-sintomatici. Attualmente è in corso anche uno studio Risdiplam, RAINBOWFISH (NCT03779334), che arruola pazienti pre-sintomatici con diagnosi genetica (≤42 giorni). Collettivamente, questi studi sottolineano l'importanza della diagnosi precoce della SMA, un passo fondamentale per facilitare il trattamento pre-sintomatico.

Diagnosi preclinica tramite screening neonatale La SMA viene tipicamente rilevata e diagnosticata clinicamente, spesso molto tempo dopo la progressione della malattia e solo con l'insorgenza dei sintomi. Per superare questi ritardi diagnostici che abitualmente pongono i pazienti al di fuori delle finestre terapeutiche più efficaci, è necessario fare affidamento sui test genetici molecolari per la diagnosi di SMA. A livello globale, i programmi di screening genetico neonatale per la SMA hanno aumentato l'accesso della popolazione alla diagnosi tempestiva e al trattamento della SMA. Queste tempistiche si allineano con le finestre terapeutiche più efficaci, sottolineando l'efficacia dell'utilizzo di questo strumento di sanità pubblica nella diagnosi presintomatica e nel trattamento della SMA. Questa logica ha fornito l'impulso per diversi studi di screening neonatale SMA in Australia, Italia, Germania e Belgio meridionale, nonché programmi ufficiali in 31 stati negli Stati Uniti, nei Paesi Bassi e a Taiwan. Questi studi hanno, collettivamente, dimostrato l'adozione e la fattibilità dello screening neonatale basato sulla popolazione per la SMA. Gli studi hanno riportato un tasso di accettabilità > 99% (madri avvicinate che acconsentono a partecipare) con una strategia opt-in e 100% con una strategia opt-out; Uno studio ha registrato un tasso di accettabilità del 93,03% in tre siti ospedalieri anche prima della disponibilità di un trattamento attualmente approvato. Questi studi hanno anche dimostrato la fattibilità dei processi di screening genetico neonatale per identificare in modo affidabile i neonati che svilupperanno la SMA, riportando tassi di specificità (percentuale di diagnosi negative corrette) del 100% in Belgio, del 100% a Taiwan e del 100% nello stato di New York.

Gli strumenti genetici molecolari per diagnosticare la SMA sono ben consolidati e lo screening delle macchie di sangue neonatale, una misura di sanità pubblica stabilita a livello internazionale, viene regolarmente eseguito nel Regno Unito per rilevare i neonati affetti da malattie congenite. Alla luce di questi punti, e con studi precedenti che mostrano l'accettabilità e la fattibilità dei processi di screening neonatale per la SMA in altre parti del mondo, queste considerazioni forniscono collettivamente una forte motivazione per valutare endpoint di studio simili per lo screening genetico neonatale della SMA in un progetto pilota nel Regno Unito. È importante sottolineare che questo studio è stato progettato, come prima priorità, per stabilire la sua capacità di essere intrapreso senza disturbare il programma ufficiale di screening neonatale (NBS).

DISEGNO DELLO STUDIO Questo è uno studio prospettico, osservazionale, di screening della popolazione progettato per valutare l'assorbimento, l'affidabilità e la fattibilità dello screening neonatale per la SMA in un percorso NBS del Regno Unito nella Thames Valley, con l'obiettivo di facilitare la diagnosi precoce e il trattamento della SMA. Questo studio arruolerà i neonati la cui madre è nel suo secondo o terzo trimestre di gravidanza (gestazione ≥18 settimane) e fino a 28 giorni dopo la nascita.

Nell'ambito del programma standard di screening del sangue neonatale del NHS, i neonati vengono regolarmente testati per nove disturbi metabolici e ormonali curabili. Per questi test, alcune gocce di sangue, raccolte dalla vena o dal tallone di un neonato, vengono raccolte su carta per la raccolta dei campioni (la carta di Guthrie), normalmente entro una settimana dalla nascita. Per i neonati in questo studio, i test dei loro campioni saranno effettuati ed elaborati presso l'Oxford Neonatal Screening Laboratory presso l'Oxford University Hospitals NHS Trust (che fornisce l'elaborazione dei campioni per tutti gli screening neonatali e prenatali nella Thames Valley). Il consenso specifico fornito dalle loro madri consentirà l'uso dei loro campioni di macchie di sangue residuo per il loro screening genetico della SMA. Non saranno richiesti ulteriori campioni di sangue.

Il metodo di elaborazione del campione non richiederà alcun campionamento specifico dello studio e nessun campionamento aggiuntivo dal neonato oltre alla procedura standard di raccolta del sangue neonatale eseguita per il programma nazionale di screening del sangue neonatale del NHS. Poiché il neonato verrebbe arruolato nello studio prima di questa procedura di prelievo di sangue, verrà utilizzato il campione generato da questa procedura di routine. In accordo con la pratica normale, il loro campione di macchie di sangue essiccato (carta di Guthrie) sarà consegnato all'Oxford Neonatal Screening Laboratory presso il John Radcliffe Hospital, dove uno strumento automatico "perforerà" piccoli dischi dalle macchie di sangue essiccato per l'uso in un gamma di test di routine per il programma nazionale di screening del sangue neonatale NHS. Per i neonati che seguono questo protocollo di elaborazione, l'unico passaggio aggiuntivo intrapreso per questo studio, oltre alla pratica di routine, è la "punzonatura" di un disco aggiuntivo dalla capacità di riserva sulla scheda per il successivo test genetico per la SMA. Questo campione di studio verrà successivamente consegnato ai Laboratori di genetica regionale di Oxford del NHS presso il Churchill Hospital per l'estrazione del DNA e i test genetici.