Badania przesiewowe noworodków w kierunku rdzeniowego zaniku mięśni (SMA-NBS)

Rdzeniowy zanik mięśni (SMA) to postępująca, wyniszczająca choroba nerwowo-mięśniowa, która prowadzi do pogorszenia lub utraty siły mięśni, w tym mięśni oddechowych, i nadal jest najczęstszą dziedziczną przyczyną śmiertelności niemowląt. SMA dotyka około 1/10 000 noworodków. Chociaż wiek wystąpienia objawów może być różny, najczęściej występuje w niemowlęctwie i wczesnym dzieciństwie, przy czym cięższe fenotypy kliniczne korelują z wcześniejszym początkiem objawów. W SMA typu 1, która jest zarówno najczęstszą, jak i najcięższą postacią choroby, początek objawów zwykle występuje w wieku 6 miesięcy. Większość tych pacjentów, jeśli nie jest leczona, nie przeżyje więcej niż 2 lata przy braku stałego wspomagania wentylacji; z tych, którzy to robią, wielu nie osiągnie samodzielnego siedzenia, a niewielu, jeśli w ogóle, będzie chodzić samodzielnie. W stosunkowo łagodniejszym, ale mniej powszechnym typie 2 i 3 SMA, pacjenci mają krótszą lub w większości normalną długość życia, ale nieleczeni nadal często tracą zdolność poruszania się z czasem, nawet jeśli została ona wcześniej nabyta. Te fenotypy kliniczne, wynikające z utraty funkcji motorycznych, są napędzane przez nieodwracalną degenerację i utratę neuronów ruchowych w rdzeniu kręgowym. Rozpoczyna się to w ciągu pierwszych 3 miesięcy życia, a u pacjentów z SMA typu 1 95% umiera przed ukończeniem 6. miesiąca życia. W rezultacie znaczna część neuronów ruchowych może zostać nieodwracalnie utracona, zanim pojawią się objawy i zanim będzie można postawić diagnozę kliniczną. W związku z tym konieczna jest metoda przesiewowa, która ułatwiłaby wczesną diagnozę, a tym samym leczenie, przed pogorszeniem stanu patofizjologicznego.

SMA jest spowodowane przez delecje lub mutacje w genie przetrwania neuronu ruchowego 1 (SMN1), które można wykryć za pomocą testów genetycznych, zanim u pacjentów wystąpią objawy kliniczne. Sprzyja to genetycznym badaniom przesiewowym noworodków, dzięki którym możliwe jest jak najwcześniejsze postawienie diagnozy przedobjawowej pacjentów z SMA, co daje szansę na uzyskanie lepszych efektów terapeutycznych. Jako diagnoza genetyczna, qPCR lub MLPA wykazuje 100% specyficzność i 100% czułość dla homozygotycznej delecji. W przypadku pacjentów z heterozygotyczną delecją i mutacją punktową diagnozę przeprowadza się za pomocą qPCR i sekwencjonowania genów. W obecnym badaniu użyjemy qPCR jako diagnozy pierwszego stopnia.

Obecnie dostępne są trzy terapie dla pacjentów z SMA, które mogą znacznie poprawić ich rokowanie, szczególnie dzięki wczesnej interwencji. Wykazano, że wszystkie te metody leczenia są w stanie celować w genetyczną przyczynę SMA, w przeciwieństwie do zapewniania opieki paliatywnej i objawowej. Nusinersen, zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA) w czerwcu 2017 r. i refundowany przez National Institute for Health and Care Excellence (NICE) od czerwca 2019 r., jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym, który jest podawany dooponowo w celu zmodyfikowania składania genów -up' genu SMN2, kompensując obniżony poziom białek SMN u pacjentów z SMA. Risdiplam, który ma podobny mechanizm działania jak Nusinersen, jest lekiem dostępnym doustnie i jest obecnie rozpatrywany pod kątem zatwierdzenia przez EMA. Zolgensma, zatwierdzona przez EMA w marcu 2020 r. i obecnie rozpatrywana pod kątem refundacji przez NICE, to jednorazowa terapia genowa, podawana w pojedynczej dawce dożylnej, która zastępuje uszkodzony gen SMN u pacjentów z SMA.

Chociaż skuteczność leczenia została ustalona w badaniach klinicznych dla tych opcji terapeutycznych, wiek pacjenta i czas od wystąpienia objawów do rozpoczęcia leczenia zostały zidentyfikowane jako czynniki predykcyjne opcji skuteczności leczenia. W dwóch wczesnych badaniach Nusinersen z udziałem pacjentów z objawami (ENDEAR: NCT02193074 i CHERISH: NCT02292537) stwierdzono, że leczenie jest skuteczniejsze, gdy jest podawane wcześnie. W badaniu ENDEAR, które koncentrowało się na leczeniu pacjentów z wczesnym początkiem, analizy podgrup wykazały, że osoby, które otrzymały leczenie Nusinersen na wcześniejszym etapie choroby, wykazywały zwiększone prawdopodobieństwo zarówno przeżycia wolnego od zdarzeń, jak i poprawy rozwoju motorycznego w porównaniu z oceną wyjściową. Podobnie CHERISH, który skupił się na leczeniu pacjentów z późniejszą postacią choroby, zaobserwował większą poprawę w ocenie funkcji motorycznych od wartości wyjściowej wśród osób z krótszym czasem trwania choroby podczas badań przesiewowych. Trwające badania Risdiplamu u pacjentów z objawami (FIREFISH: NCT02913482 i SUNFISH: NCT02908685) potwierdziły tę obserwację. W badaniu FIREFISH pacjenci z wczesnym początkiem choroby (SMA1) leczeni risdiplamem na wcześniejszym etapie choroby wykazywali większą poprawę funkcji motorycznych, podobnie jak w badaniu SUNFISH u pacjentów z późnym początkiem choroby (SMA2 i 3). Badanie Zolgensma z udziałem pacjentów poobjawowych SMA1 (START: NCT02122952) wykazało ponadto, że niezależnie od początkowego nasilenia choroby pacjenta (mierzonej na podstawie jego podstawowych funkcji motorycznych), wcześniejsze leczenie choroby może prowadzić do bardziej znaczącej poprawy funkcji motorycznych: Analiza wykazała, że ​​pacjenci, którzy otrzymywali lek Zolgensma na wcześniejszym etapie progresji choroby wykazywali większą poprawę funkcji motorycznych w porównaniu z tymi, którzy otrzymali leczenie w późniejszym okresie progresji choroby, pomimo wyższego wyjściowego wyniku w zakresie funkcji motorycznych w tej drugiej grupie. Podsumowując, badania te wskazują na rolę wczesnej interwencji w uzyskiwaniu lepszych wyników klinicznych, niezależnie od zastosowanego leczenia.

Opierając się na tym, nowsze badania kliniczne z tymi opcjami leczenia koncentrowały się na identyfikacji i leczeniu pacjentów przed objawami. W badaniu Nusinersen NURTURE (NCT02386553), do którego włączono pacjentów (≤42 dni) przed objawami SMA, 88% uzyskało możliwość samodzielnego poruszania się, a 100% przeżyło bez stałej wentylacji; we wcześniejszym badaniu ENDEAR (NCT02193074), do którego włączono pacjentów poobjawowych SMA, 0% uzyskało autonomiczne poruszanie się, a 61% przeżyło bez stałej wentylacji. Dane z badania Zolgensma SPR1NT (NCT03505099), do którego w podobny sposób włączono pacjentów (≤42 dni), u których występowały objawy przedobjawowe SMA, również podkreślają wartość wczesnego leczenia. Od rozpoczęcia leczenia po wczesnej diagnostyce genetycznej pacjenci z SPR1NT wykazywali większą poprawę w klinicznej ocenie motorycznej (CHOP-INTEND) w porównaniu z pacjentami włączonymi i leczonymi postobjawowo we wcześniejszym badaniu Zolgensma, START (NCT02122952). Ponadto żaden pacjent z SPR1NT nie wymagał wspomagania wentylacji, a wszyscy wykazali odpowiedni do wieku rozwój motoryczny od rozpoczęcia leczenia przedobjawowego. To nigdy nie zdarza się u pacjentów po objawach. Obecnie trwa również badanie Risdiplam RAINBOWFISH (NCT03779334), w którym biorą udział pacjenci ze zdiagnozowaną genetycznie chorobą przedobjawową (≤42 dni). Podsumowując, badania te podkreślają znaczenie wczesnej diagnozy SMA, kluczowego kroku w ułatwieniu leczenia przedobjawowego.

Diagnoza przedkliniczna za pomocą badań przesiewowych noworodków SMA jest zwykle wykrywana i diagnozowana klinicznie, często długo po progresji choroby i dopiero po wystąpieniu objawów. Aby przezwyciężyć te opóźnienia diagnostyczne, które rutynowo umieszczają pacjentów poza najskuteczniejszymi oknami leczenia, w diagnostyce SMA należy polegać na molekularnych badaniach genetycznych. Na całym świecie programy genetycznych badań przesiewowych noworodków w kierunku SMA zwiększyły dostęp populacji do szybkiej diagnozy i leczenia SMA. Te ramy czasowe pokrywają się z najskuteczniejszymi oknami leczenia, podkreślając skuteczność wykorzystania tego narzędzia zdrowia publicznego w przedobjawowej diagnostyce i leczeniu SMA. To uzasadnienie dało impuls do kilku badań przesiewowych noworodków SMA w Australii, Włoszech, Niemczech i południowej Belgii, a także oficjalnych programów w 31 stanach w USA, Holandii i na Tajwanie. Badania te łącznie wykazały rozpowszechnienie i wykonalność populacyjnych badań przesiewowych noworodków w kierunku SMA. Badania wykazały >99% wskaźnik akceptacji (zbliżyły się matki wyrażające zgodę na udział) w przypadku strategii opt-in i 100% w przypadku strategii opt-out; W jednym badaniu odnotowano 93,03% wskaźnik akceptacji w trzech ośrodkach szpitalnych, jeszcze przed udostępnieniem obecnie zatwierdzonego leczenia. Badania te wykazały również wykonalność procesów genetycznych badań przesiewowych noworodków w celu wiarygodnej identyfikacji noworodków, u których rozwinie się SMA, odnotowując wskaźniki swoistości (odsetek prawidłowych diagnoz negatywnych) na poziomie 100% w Belgii, 100% na Tajwanie i 100% w stanie Nowy Jork.

Molekularne narzędzia genetyczne do diagnozowania SMA są dobrze ugruntowane, a badania przesiewowe noworodków, uznane na całym świecie środki ochrony zdrowia publicznego, są rutynowo przeprowadzane w Wielkiej Brytanii w celu wykrycia noworodków dotkniętych chorobami wrodzonymi. Biorąc pod uwagę te punkty oraz wcześniejsze badania wykazujące akceptowalność i wykonalność procesów badań przesiewowych noworodków w kierunku SMA w innych miejscach na świecie, rozważania te łącznie stanowią mocne uzasadnienie oceny podobnych punktów końcowych badań dla genetycznych badań przesiewowych noworodków w kierunku SMA w ramach pilotażu w Wielkiej Brytanii. Co ważne, badanie to zostało zaprojektowane w pierwszej kolejności w celu ustalenia możliwości jego przeprowadzenia bez zakłócania oficjalnego programu badań przesiewowych noworodków (NBS).

PROJEKT BADANIA Jest to prospektywne, obserwacyjne, populacyjne badanie przesiewowe zaprojektowane w celu oceny przyjmowania, wiarygodności i wykonalności badań przesiewowych noworodków w kierunku SMA w brytyjskiej ścieżce NBS w dolinie Tamizy, mając na celu ułatwienie wczesnej diagnozy i leczenia SMA. Do tego badania zostaną włączone noworodki, których matka jest w drugim lub trzecim trymestrze ciąży (≥18 tygodni ciąży) i do 28 dnia po urodzeniu.

W ramach standardowego programu badań przesiewowych plam krwi noworodków NHS noworodki są rutynowo badane pod kątem dziewięciu uleczalnych zaburzeń metabolicznych i hormonalnych. W przypadku tych testów kilka kropli krwi pobranych z żyły lub pięty noworodka pobiera się na papier do pobierania próbek (karta Guthrie), zwykle w ciągu tygodnia od urodzenia. W przypadku noworodków biorących udział w tym badaniu, badanie ich próbek zostanie przeprowadzone i przetworzone w Oxford Neonatal Screening Laboratory w Oxford University Hospitals NHS Trust (który zapewnia przetwarzanie próbek dla wszystkich badań przesiewowych noworodków i przedporodów w Dolinie Tamizy). Specyficzna zgoda udzielona przez ich matki pozwoli na wykorzystanie ich resztkowych próbek krwi do genetycznych badań przesiewowych w kierunku SMA. Żadne dodatkowe próbki krwi nie będą wymagane.

Metoda przetwarzania próbek nie będzie wymagała pobierania próbek specyficznych dla badania ani dodatkowych próbek od noworodków poza standardową procedurą pobierania krwi noworodków wykonywaną w ramach krajowego programu badań przesiewowych noworodków NHS. Ponieważ noworodek zostanie włączony do badania przed tą procedurą pobierania krwi, wykorzystana zostanie próbka uzyskana w ramach tej rutynowej procedury. Zgodnie z normalną praktyką, próbka ich wysuszonej plamki krwi (karta Guthriego) zostanie dostarczona do Oksfordzkiego Laboratorium Badań Przesiewowych Noworodków w szpitalu Johna Radcliffe'a, gdzie zautomatyzowane urządzenie „wybije” z wysuszonych plamek krwi małe krążki do wykorzystania w zakres rutynowych badań w ramach krajowego programu badań przesiewowych krwi noworodków NHS. W przypadku noworodków przestrzegających tego protokołu przetwarzania jedynym dodatkowym krokiem podjętym w tym badaniu, poza rutynową praktyką, jest „wybicie” dodatkowego krążka z wolnej przestrzeni na karcie w celu późniejszego badania genetycznego w kierunku SMA. Ta próbka do badań zostanie następnie dostarczona do NHS Oxford Regional Genetics Laboratories w Churchill Hospital w celu ekstrakcji DNA i testów genetycznych.