Detección de atrofia muscular espinal en recién nacidos (SMA-NBS)

La atrofia muscular espinal (AME) es un trastorno neuromuscular progresivo y debilitante que conduce al deterioro o pérdida de la fuerza muscular, incluida la de los músculos respiratorios, y continúa siendo la causa hereditaria más común de mortalidad infantil. La AME afecta aproximadamente a 1/10.000 recién nacidos. Aunque la edad de inicio de los síntomas puede variar, ocurre con mayor frecuencia en la infancia y la primera infancia, y los fenotipos clínicos más graves se correlacionan con un inicio más temprano de los síntomas. En la AME tipo 1, que es la forma más común y grave de la enfermedad, el inicio de los síntomas generalmente ocurre a los 6 meses de edad. La mayoría de estos pacientes, si no reciben tratamiento, no sobrevivirán más allá de los 2 años de edad en ausencia de soporte de ventilación permanente; de los que lo hacen, muchos no lograrán sentarse de forma independiente y pocos, si es que alguno, caminarán de forma independiente. En los tipos 2 y 3 de AME, relativamente más leves pero menos comunes, los pacientes tienen una esperanza de vida más baja o en gran parte normal pero, si no se tratan, con frecuencia pierden la deambulación con el tiempo, incluso cuando se había adquirido previamente. Estos fenotipos clínicos, resultantes de la pérdida de la función motora, son impulsados ​​por la degeneración irreversible y la pérdida de neuronas motoras en la médula espinal. Esta comienza durante los primeros 3 meses de vida y, en pacientes con AME Tipo 1, el 95% se pierde antes de los 6 meses de edad. Como resultado, una parte significativa de las neuronas motoras puede perderse irreversiblemente antes de que aparezcan los síntomas y antes de que se pueda realizar un diagnóstico clínico. Ante esto, se hace necesario un método de cribado que facilite un diagnóstico más precoz y por tanto un tratamiento, antes del deterioro fisiopatológico.

La AME es causada por deleciones o mutaciones en el gen de la neurona motora de supervivencia 1 (SMN1), que se puede detectar mediante pruebas genéticas antes de que los pacientes presenten síntomas clínicos. Esto se presta al cribado genético de recién nacidos, a través del cual se puede realizar un diagnóstico presintomático de pacientes con AME lo antes posible, lo que brinda la oportunidad de mejores efectos terapéuticos. Como diagnóstico genético, qPCR o MLPA presentan una especificidad del 100% y una sensibilidad del 100% para la deleción homocigótica. Para los pacientes con una deleción heterocigota y una mutación puntual, el diagnóstico se realiza mediante qPCR y secuenciación de genes. En el estudio actual, utilizaremos qPCR como diagnóstico de primer nivel.

Actualmente hay tres tratamientos disponibles para pacientes con AME que pueden mejorar significativamente su pronóstico, particularmente con una intervención temprana. Todos estos métodos de tratamiento han demostrado ser capaces de atacar la causa genética subyacente de la AME, en lugar de proporcionar cuidados paliativos y sintomáticos. Nusinersen, aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) en junio de 2017 y reembolsado por el Instituto Nacional para la Excelencia en Salud y Atención (NICE) desde junio de 2019, es un tratamiento con oligonucleótidos antisentido que se administra por vía intratecal para modificar el empalme del gen de la 'espalda -up' gen SMN2, que compensa los niveles reducidos de proteínas SMN en pacientes con AME. Risdiplam, que comparte un mecanismo de acción similar al de Nusinersen, es un tratamiento disponible por vía oral y actualmente se encuentra en revisión para su aprobación por parte de la EMA. Zolgensma, aprobado por la EMA en marzo de 2020 y actualmente en revisión para su reembolso por NICE, es una terapia génica única, administrada en una sola dosis intravenosa, que reemplaza el gen SMN alterado en pacientes con AME.

Si bien la eficacia del tratamiento se ha establecido en los estudios de ensayos clínicos para estas opciones terapéuticas, la edad del paciente y el tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el comienzo del tratamiento se han identificado como factores predictivos de las opciones de eficacia del tratamiento. En dos ensayos iniciales de Nusinersen con pacientes sintomáticos (ENDEAR: NCT02193074 y CHERISH: NCT02292537), se encontró que el tratamiento era más efectivo cuando se administraba temprano. En ENDEAR, que se centró en el tratamiento de pacientes de inicio temprano, los análisis de subgrupos mostraron que aquellos que recibieron tratamiento con Nusinersen en una etapa más temprana del curso de su enfermedad demostraron una mayor probabilidad de supervivencia libre de eventos y una mejora del desarrollo motor desde la evaluación inicial. De manera similar, CHERISH, que se centró en cambio en el tratamiento de pacientes de inicio tardío, observó mayores mejoras en las evaluaciones de la función motora desde el inicio entre aquellos con una duración más corta de la enfermedad en la selección. Los ensayos en curso de Risdiplam con pacientes sintomáticos (FIREFISH: NCT02913482 y SUNFISH: NCT02908685) han corroborado esta observación. En FIREFISH, los pacientes de inicio temprano (SMA1) tratados con Risdiplam más temprano en el curso de su enfermedad mostraron una mayor mejoría en la función motora, lo mismo que también se observó en SUNFISH con pacientes de inicio tardío (SMA2 y 3). Un ensayo de Zolgensma para pacientes con AME1 post-sintomáticos (START: NCT02122952) demostró además que, independientemente de la gravedad inicial de la enfermedad de un paciente (medida por su función motora inicial), el tratamiento temprano de la enfermedad puede conducir a ganancias más significativas en la función motora: Subgrupo El análisis reveló que los pacientes que recibieron tratamiento con Zolgensma más temprano en la progresión de la enfermedad mostraron una mejoría mayor en la función motora en comparación con aquellos que recibieron tratamiento más tarde en la progresión de la enfermedad, a pesar de la puntuación inicial más alta de la función motora del último grupo. En conjunto, estos estudios apuntan al papel de la intervención temprana para obtener mejores resultados clínicos, independientemente del tratamiento administrado.

Sobre la base de esto, los ensayos clínicos más recientes con estas opciones de tratamiento se han centrado en identificar y tratar a los pacientes de forma presintomática. En el ensayo NURTURE de Nusinersen (NCT02386553), que inscribió a pacientes (≤42 días) que eran presintomáticos con AME, el 88 % adquirió la deambulación autónoma y el 100 % sobrevivió sin ventilación permanente; en un ensayo anterior ENDEAR (NCT02193074), en el que se incluyeron pacientes con AME posintomáticos, el 0 % adquirió deambulación autónoma y el 61 % sobrevivió sin ventilación permanente. Los datos de un ensayo de Zolgensma SPR1NT (NCT03505099), que inscribió de manera similar a pacientes (≤42 días) que eran presintomáticos con AME, también han enfatizado el valor del tratamiento temprano. Desde el inicio del tratamiento luego del diagnóstico genético temprano, los pacientes SPR1NT han mostrado mayores mejoras en las evaluaciones motoras clínicas (CHOP-INTEND) en comparación con los inscritos y tratados possintomáticamente en el ensayo anterior de Zolgensma, START (NCT02122952). Además, ningún paciente SPR1NT ha requerido soporte ventilatorio y todos han mostrado un desarrollo motor apropiado para su edad desde el inicio del tratamiento presintomático. Esto nunca sucede en pacientes post-sintomáticos. Actualmente también está en marcha un ensayo de Risdiplam, RAINBOWFISH (NCT03779334), que incluye a pacientes presintomáticos con diagnóstico genético (≤42 días). En conjunto, estos estudios enfatizan la importancia del diagnóstico temprano de AME, un paso clave para facilitar el tratamiento presintomático.

Diagnóstico preclínico a través de la detección del recién nacido La AME generalmente se detecta y diagnostica clínicamente, a menudo mucho después de la progresión de la enfermedad y solo con la aparición de los síntomas. Para superar estos retrasos en el diagnóstico que rutinariamente colocan a los pacientes fuera de las ventanas de tratamiento más efectivas, se debe confiar en las pruebas genéticas moleculares para el diagnóstico de AME. A nivel mundial, los programas de cribado genético de recién nacidos para la AME han aumentado el acceso de la población al diagnóstico y tratamiento oportunos de la AME. Estos plazos se alinean con las ventanas de tratamiento más eficaces, lo que enfatiza la eficacia del uso de esta herramienta de salud pública en el diagnóstico y tratamiento presintomáticos de la AME. Esta justificación ha dado impulso a varios estudios de cribado de AME en recién nacidos en Australia, Italia, Alemania y el sur de Bélgica, así como a programas oficiales en 31 estados de los EE. UU., los Países Bajos y Taiwán. Estos estudios han demostrado, colectivamente, la aceptación y la viabilidad de la detección de AME en recién nacidos basada en la población. Los estudios informaron una tasa de aceptabilidad > 99 % (madres contactadas que dieron su consentimiento para participar) con una estrategia de inclusión voluntaria y 100 % con una estrategia de exclusión voluntaria; Un estudio registró una tasa de aceptabilidad del 93,03 % en tres hospitales incluso antes de la disponibilidad de un tratamiento actualmente aprobado. Estos estudios también han demostrado la viabilidad de los procesos de cribado genético de recién nacidos para identificar de forma fiable a los recién nacidos que desarrollarán AME, informando tasas de especificidad (proporción de diagnósticos negativos correctos) del 100 % en Bélgica, 100 % en Taiwán y 100 % en el estado de Nueva York.

Las herramientas genéticas moleculares para diagnosticar la AME están bien establecidas, y en el Reino Unido se lleva a cabo de forma rutinaria la detección de sangre en recién nacidos, una medida de salud pública establecida internacionalmente, para detectar recién nacidos afectados por enfermedades congénitas. Teniendo en cuenta estos puntos, y con estudios previos que muestran la aceptabilidad y viabilidad de los procesos de detección de AME en recién nacidos en otros lugares del mundo, estas consideraciones en conjunto brindan una sólida justificación para evaluar criterios de valoración de estudios similares para la detección genética de AME en recién nacidos en un proyecto piloto dentro del Reino Unido. Es importante destacar que este estudio ha sido diseñado, como primera prioridad, para establecer su capacidad para llevarse a cabo sin perturbar el programa oficial de detección neonatal (NBS).

DISEÑO DEL ESTUDIO Este es un estudio prospectivo, observacional y de detección de población diseñado para evaluar la aceptación, la confiabilidad y la viabilidad de la detección de AME en recién nacidos en una vía de NBS del Reino Unido en el valle del Támesis, con el objetivo de facilitar el diagnóstico y el tratamiento tempranos de AME. Este estudio inscribirá a recién nacidos cuya madre esté en su segundo o tercer trimestre de embarazo (≥18 semanas de gestación), y hasta que tengan 28 días después del parto.

Como parte del programa estándar de detección de manchas de sangre del recién nacido del NHS, los recién nacidos son examinados de forma rutinaria para detectar nueve trastornos metabólicos y hormonales tratables. Para estas pruebas, se recolectan unas gotas de sangre, extraídas de la vena o del talón de un recién nacido, en papel de recolección de muestras (la tarjeta de Guthrie), normalmente dentro de la semana posterior al nacimiento. Para los recién nacidos en este estudio, las pruebas de sus muestras se realizarán y procesarán en el Laboratorio de detección neonatal de Oxford en el NHS Trust de los hospitales de la Universidad de Oxford (que proporciona procesamiento de muestras para todas las pruebas de detección prenatales y neonatales en el valle del Támesis). El consentimiento específico proporcionado por sus madres permitirá el uso de sus muestras de gotas de sangre residual para su evaluación genética de AME. No se requerirán muestras de sangre adicionales.

El método de procesamiento de muestras no requerirá un muestreo específico del estudio, ni un muestreo adicional del recién nacido más allá del procedimiento estándar de recolección de sangre neonatal realizado para el programa nacional de detección de manchas de sangre del recién nacido del NHS. Dado que el recién nacido se inscribiría en el estudio antes de este procedimiento de muestreo de sangre, se utilizará la muestra generada a partir de este procedimiento de rutina. De acuerdo con la práctica normal, su muestra de sangre seca (tarjeta de Guthrie) se entregará al Laboratorio de Cribado Neonatal de Oxford en el Hospital John Radcliffe, donde un instrumento automático "perforará" pequeños discos de las gotas de sangre seca para usar en un gama de pruebas de rutina para el programa nacional de detección de manchas de sangre en recién nacidos del NHS. Para los recién nacidos que siguen este protocolo de procesamiento, el único paso adicional realizado para este estudio, más allá de la práctica de rutina, es la "perforación" de un disco adicional de la capacidad disponible en la tarjeta para la posterior prueba genética de AME. Esta muestra de estudio se entregará posteriormente a los Laboratorios Regionales de Genética del NHS Oxford en el Hospital Churchill para la extracción de ADN y las pruebas genéticas.