Triagem Neonatal para Atrofia Muscular Espinhal (SMA-NBS)

A atrofia muscular espinhal (AME) é um distúrbio neuromuscular progressivo e debilitante que leva à deterioração ou perda da força muscular, incluindo a dos músculos respiratórios, e continua a ser a causa hereditária mais comum de mortalidade infantil. A SMA afeta cerca de 1/10.000 recém-nascidos. Embora a idade de início dos sintomas possa variar, ela ocorre com mais frequência na infância e na primeira infância, com fenótipos clínicos mais graves correlacionados com o início mais precoce dos sintomas. Na AME tipo 1, que é a forma mais comum e grave da doença, o início dos sintomas geralmente ocorre aos 6 meses de idade. A maioria desses pacientes, se não for tratada, não sobreviverá além dos 2 anos de idade na ausência de suporte ventilatório permanente; daqueles que o fazem, muitos não conseguirão sentar-se de forma independente e poucos, se houver, caminharão de forma independente. Na SMA dos Tipos 2 e 3, relativamente mais leve, mas menos comum, os pacientes têm uma expectativa de vida menor ou amplamente normal, mas, se não forem tratados, ainda perdem frequentemente a deambulação ao longo do tempo, mesmo quando ela foi adquirida anteriormente. Esses fenótipos clínicos, resultantes da perda da função motora, são conduzidos pela degeneração irreversível e perda de neurônios motores na medula espinhal. Isso começa durante os primeiros 3 meses de vida e, em pacientes com AME tipo 1, 95% são perdidos antes dos 6 meses de idade. Como resultado, uma porção significativa de neurônios motores pode ser irreversivelmente perdida antes que os sintomas apareçam e antes que um diagnóstico clínico possa ser feito. Diante disso, é necessário um método de triagem que facilite o diagnóstico precoce e, consequentemente, o tratamento, antes da deterioração fisiopatológica.

A SMA é causada por deleções ou mutações no gene do neurônio motor de sobrevivência 1 (SMN1), que pode ser detectado por meio de testes genéticos antes que os pacientes apresentem sintomas clínicos. Isso se presta à triagem genética neonatal, por meio da qual o diagnóstico pré-sintomático de pacientes com AME pode ser feito o mais precocemente possível, proporcionando a oportunidade de melhores efeitos terapêuticos. Como diagnóstico genético, qPCR ou MLPA apresentam 100% de especificidade e 100% de sensibilidade para a deleção homozigótica. Para pacientes com deleção heterozigótica e mutação pontual, o diagnóstico é feito por qPCR e sequenciamento de genes. No estudo atual, usaremos o qPCR como um diagnóstico de primeira linha.

Atualmente, existem três tratamentos disponíveis para pacientes com AME que podem melhorar significativamente seu prognóstico, principalmente com intervenção precoce. Todos esses métodos de tratamento demonstraram ser capazes de atingir a causa genética subjacente da AME, em vez de fornecer cuidados paliativos e sintomáticos. Nusinersen, aprovado pela Agência Europeia de Medicamentos (EMA) em junho de 2017 e reembolsado pelo The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) desde junho de 2019, é um tratamento de oligonucleotídeo antisense que é administrado por via intratecal para modificar o splicing do gene do 'back -up' gene SMN2, compensando os níveis reduzidos de proteínas SMN em pacientes com SMA. Risdiplam, que compartilha um mecanismo de ação semelhante ao Nusinersen, é um tratamento disponível por via oral e está atualmente sob revisão para aprovação pela EMA. O Zolgensma, aprovado pela EMA em março de 2020 e atualmente sob revisão para reembolso pelo NICE, é uma terapia genética única, administrada em dose única intravenosa, que substitui o gene SMN prejudicado em pacientes com SMA.

Embora a eficácia do tratamento tenha sido estabelecida nos estudos de ensaios clínicos para essas opções terapêuticas, a idade do paciente e o tempo desde o início dos sintomas até o início do tratamento foram identificados como fatores preditivos das opções de eficácia do tratamento. Em dois ensaios iniciais de Nusinersen com pacientes sintomáticos (ENDEAR: NCT02193074 e CHERISH: NCT02292537), o tratamento mostrou-se mais eficaz quando administrado precocemente. No ENDEAR, que se concentrou no tratamento de pacientes com início precoce, análises de subgrupo mostraram que aqueles que receberam tratamento com Nusinersen no início do curso da doença demonstraram maior probabilidade de sobrevida livre de eventos e melhora do desenvolvimento motor em relação à avaliação inicial. Da mesma forma, o CHERISH, que se concentrou no tratamento de pacientes com início tardio, observou maiores melhorias nas avaliações da função motora desde o início entre aqueles com menor duração da doença na triagem. Os estudos em andamento do Risdiplam com pacientes sintomáticos (FIREFISH: NCT02913482 e SUNFISH: NCT02908685) corroboraram essa observação. No FIREFISH, os pacientes de início precoce (SMA1) tratados com Risdiplam mais cedo no curso da doença apresentaram maior melhora na função motora, com o mesmo também observado no SUNFISH com pacientes de início tardio (SMA2 e 3). Um estudo Zolgensma para pacientes SMA1 pós-sintomáticos (START: NCT02122952) mostrou ainda que, independentemente da gravidade inicial da doença de um paciente (conforme medido por sua função motora basal), o tratamento precoce da doença pode levar a ganhos mais significativos da função motora: Subgrupo A análise revelou que os pacientes que receberam o tratamento com Zolgensma no início da progressão da doença apresentaram uma melhora maior na função motora quando comparados aos que receberam tratamento mais tarde na progressão da doença, apesar do escore basal mais alto da função motora do último grupo. Juntos, esses estudos apontam para o papel da intervenção precoce na obtenção de melhores resultados clínicos, independentemente do tratamento administrado.

Com base nisso, ensaios clínicos mais recentes com essas opções de tratamento se concentraram na identificação e tratamento de pacientes pré-sintomáticos. No estudo Nusinersen NURTURE (NCT02386553), que incluiu pacientes (≤42 dias) pré-sintomáticos com AME, 88% adquiriram deambulação autônoma e 100% sobreviveram sem ventilação permanente; em um estudo anterior ENDEAR (NCT02193074), que incluiu pacientes pós-sintomáticos com AME, 0% adquiriram deambulação autônoma e 61% sobreviveram sem ventilação permanente. Dados de um estudo Zolgensma SPR1NT (NCT03505099), que incluiu pacientes (≤42 dias) pré-sintomáticos com AME, também enfatizaram o valor do tratamento precoce. Desde o início do tratamento após o diagnóstico genético precoce, os pacientes SPR1NT mostraram maiores melhorias nas avaliações clínicas motoras (CHOP-INTEND) em comparação com aqueles inscritos e tratados pós-sintomaticamente no estudo anterior de Zolgensma, START (NCT02122952). Além disso, nenhum paciente SPR1NT necessitou de suporte ventilatório e todos mostraram desenvolvimento motor adequado à idade desde o início do tratamento pré-sintomático. Isso nunca acontece em pacientes pós-sintomáticos. Um estudo com Risdiplam, RAINBOWFISH (NCT03779334), registrando pacientes geneticamente diagnosticados, pré-sintomáticos (≤42 dias), também está em andamento. Coletivamente, esses estudos enfatizam a importância do diagnóstico precoce da AME, um passo fundamental para facilitar o tratamento pré-sintomático.

Diagnóstico pré-clínico via Triagem Neonatal A SMA é tipicamente detectada e diagnosticada clinicamente, muitas vezes muito tempo após a progressão da doença e apenas com o início dos sintomas. Para superar esses atrasos diagnósticos que rotineiramente colocam os pacientes fora das janelas de tratamento mais eficazes, o teste genético molecular deve ser utilizado para o diagnóstico de SMA. Globalmente, os programas de triagem genética neonatal para SMA aumentaram o acesso da população ao diagnóstico oportuno e ao tratamento da SMA. Esses cronogramas se alinham com as janelas de tratamento mais eficazes, enfatizando a eficácia do uso dessa ferramenta de saúde pública no diagnóstico pré-sintomático e no tratamento da AME. Essa lógica deu impulso a vários estudos de triagem neonatal com SMA na Austrália, Itália, Alemanha e sul da Bélgica, bem como programas oficiais em 31 estados nos EUA, Holanda e Taiwan. Esses estudos demonstraram, coletivamente, a aceitação e a viabilidade da triagem neonatal de base populacional para SMA. Os estudos relataram uma taxa de aceitabilidade >99% (mães abordadas consentindo em participar) com uma estratégia opt-in e 100% com uma estratégia opt-out; Um estudo registrou uma taxa de aceitabilidade de 93,03% em três hospitais, mesmo antes da disponibilidade de um tratamento atualmente aprovado. Esses estudos também demonstraram a viabilidade de processos de triagem genética neonatal para identificar com segurança recém-nascidos que desenvolverão AME, relatando taxas de especificidade (proporção de diagnósticos negativos corretos) de 100% na Bélgica, 100% em Taiwan e 100% no estado de Nova York.

As ferramentas genéticas moleculares para diagnosticar a SMA estão bem estabelecidas, e a triagem de manchas de sangue em recém-nascidos, uma medida de saúde pública estabelecida internacionalmente, é realizada rotineiramente no Reino Unido para detectar recém-nascidos afetados por doenças congênitas. Dados esses pontos, e com estudos anteriores mostrando a aceitabilidade e viabilidade dos processos de triagem neonatal para SMA em outros lugares do mundo, essas considerações coletivamente fornecem uma forte justificativa para avaliar desfechos de estudo semelhantes para a triagem genética neonatal de SMA em um piloto no Reino Unido. É importante ressaltar que este estudo foi concebido, como primeira prioridade, para estabelecer sua capacidade de ser realizado sem perturbar o programa oficial de Triagem Neonatal (NBS).

DESENHO DO ESTUDO Este é um estudo prospectivo, observacional, de triagem populacional projetado para avaliar a aceitação, confiabilidade e viabilidade da triagem neonatal para SMA em um caminho NBS do Reino Unido no Vale do Tamisa, com o objetivo de facilitar o diagnóstico precoce e o tratamento da SMA. Este estudo incluirá recém-nascidos cuja mãe esteja no segundo ou terceiro trimestre de gravidez (≥18 semanas de gestação) e até 28 dias após o parto.

Como parte do programa padrão de triagem de sangue para recém-nascidos do NHS, os recém-nascidos são rotineiramente testados para nove distúrbios metabólicos e hormonais tratáveis. Para esses testes, algumas gotas de sangue, coletadas da veia ou calcanhar de um recém-nascido, são coletadas em papel de coleta de amostras (o cartão Guthrie), normalmente dentro de uma semana após o nascimento. Para os recém-nascidos neste estudo, o teste de suas amostras será realizado e processado no Oxford Neonatal Screening Laboratory no Oxford University Hospitals NHS Trust (que fornece processamento de amostras para todas as triagens neonatais e pré-natais no Thames Valley). O consentimento específico fornecido por suas mães permitirá o uso de suas amostras residuais de manchas de sangue para a triagem genética de SMA. Nenhuma amostra de sangue adicional será necessária.

O método de processamento da amostra não exigirá amostragem específica do estudo e nenhuma amostragem adicional do recém-nascido além do procedimento padrão de coleta de sangue neonatal realizado para o programa nacional de triagem de sangue neonatal do NHS. Uma vez que o recém-nascido seria incluído no estudo antes deste procedimento de amostragem de sangue, a amostra gerada a partir deste procedimento de rotina será utilizada. De acordo com a prática normal, a amostra de sangue seco (cartão do Guthrie) será entregue ao Laboratório de Triagem Neonatal de Oxford no Hospital John Radcliffe, onde um instrumento automatizado "perfurará" pequenos discos dos pontos de sangue seco para uso em um gama de testes de rotina para o programa nacional de triagem de sangue em recém-nascidos do NHS. Para recém-nascidos que seguem esse protocolo de processamento, a única etapa adicional realizada para este estudo, além da prática de rotina, é a 'perfuração' de um disco adicional de capacidade ociosa no cartão para o teste genético subsequente para SMA. Esta amostra do estudo será posteriormente entregue ao NHS Oxford Regional Genetics Laboratories no Churchill Hospital para extração de DNA e testes genéticos.