척수근위축에 대한 신생아 선별검사 (SMA-NBS)

척수성 근위축증(SMA)은 호흡근을 포함한 근력의 저하 또는 손실을 초래하는 진행성 쇠약 신경근 장애이며 영아 사망의 가장 흔한 유전 원인입니다. SMA는 신생아의 약 1/10,000에 영향을 미칩니다. 증상이 시작되는 연령은 다양할 수 있지만 유아기와 유아기에 가장 흔하게 발생하며 더 심한 임상적 표현형은 초기 증상 시작과 관련이 있습니다. 질병의 가장 흔하고 심각한 형태인 1형 SMA에서 증상 발병은 일반적으로 6개월에 발생합니다. 이러한 환자의 대다수는 치료를 받지 않으면 영구적인 환기 지원 없이는 2세 이상 생존하지 못할 것입니다. 그렇게 하는 사람들 중 많은 사람들이 독립적으로 앉지 못할 것이며, 독립적으로 걷는 사람은 거의 없을 것입니다. 상대적으로 경미하지만 덜 흔한 유형 2 및 3 SMA에서 환자는 수명이 더 짧거나 대체로 정상이지만, 치료를 받지 않으면 이전에 획득한 경우에도 시간이 지남에 따라 여전히 자주 보행을 잃습니다. 운동 기능 상실로 인한 이러한 임상적 표현형은 척수에서 운동 뉴런의 돌이킬 수 없는 퇴행 및 상실에 의해 유발됩니다. 이는 생후 첫 3개월 동안 시작되며 유형 1 SMA 환자의 경우 6개월 이전에 95%가 손실됩니다. 그 결과, 증상이 나타나기 전과 임상적 진단이 내려지기 전에 운동 뉴런의 상당 부분이 비가역적으로 손실될 수 있습니다. 따라서 병태생리학적으로 악화되기 전에 조기진단 및 치료가 용이한 선별검사 방법이 필요하다.

SMA는 SMN1(survival motor neuron 1) 유전자의 결실이나 돌연변이에 의해 발생하며 환자가 임상 증상을 나타내기 전에 유전자 검사를 통해 검출할 수 있다. 이것은 SMA 환자의 사전 증상 진단을 가능한 한 빨리 할 수 ​​있는 신생아 유전자 스크리닝에 적합하여 더 나은 치료 효과를 얻을 수 있는 기회를 제공합니다. 유전적 진단으로서 qPCR 또는 MLPA는 동형접합 결실에 대해 100% 특이성과 100% 민감도를 나타냅니다. 이형접합 결손 및 점돌연변이가 있는 환자의 경우 qPCR 및 유전자 시퀀싱을 통해 진단합니다. 현재 연구에서는 qPCR을 1차 진단으로 사용할 것입니다.

특히 조기 개입을 통해 예후를 크게 개선할 수 있는 SMA 환자에게 현재 세 가지 치료법이 있습니다. 이러한 모든 치료 방법은 완화 및 증상 치료를 제공하는 것과는 반대로 SMA의 근본적인 유전적 원인을 표적으로 삼을 수 있는 것으로 나타났습니다. 2017년 6월 유럽 의약품청(EMA)의 승인을 받고 2019년 6월부터 NICE(National Institute for Health and Care Excellence)의 상환을 받은 누시너센은 '등'의 유전자 스플라이싱을 변형하기 위해 경막내로 투여되는 안티센스 올리고뉴클레오티드 치료제입니다. -up' SMN2 유전자, SMA 환자에서 감소된 SMN 단백질 수준을 보상합니다. Nusinersen과 작용기전이 유사한 Risdiplam은 경구용 치료제로 현재 EMA의 승인을 검토 중이다. 2020년 3월 EMA의 승인을 받고 현재 NICE의 상환을 검토 중인 Zolgensma는 SMA 환자의 손상된 SMN 유전자를 대체하는 단일 정맥 투여 용량으로 전달되는 일회성 유전자 치료제입니다.

이러한 치료 옵션에 대한 임상 시험 연구에서 치료 효능이 확립되었지만 증상 발현부터 치료 시작까지의 환자 연령과 시간이 치료 효능 옵션의 예측 요인으로 확인되었습니다. 증상이 있는 환자를 대상으로 한 2건의 초기 Nusinersen 시험(ENDEAR: NCT02193074 및 CHERISH: NCT02292537)에서 치료는 조기에 투여될 때 더 효과적인 것으로 나타났습니다. 초기 발병 환자의 치료에 초점을 맞춘 ENDEAR에서 하위 그룹 분석은 질병 경과 초기에 Nusinersen 치료를 받은 사람들이 기준선 평가에서 사건 없는 생존과 운동 발달 개선 가능성이 모두 증가한 것으로 나타났습니다. 유사하게, 후기 발병 환자의 치료에 대신 초점을 맞춘 CHERISH는 스크리닝에서 질병 지속 기간이 더 짧은 사람들 중에서 기준선으로부터 운동 기능 평가에서 더 큰 개선을 관찰했습니다. 증상이 있는 환자를 대상으로 진행 중인 Risdiplam 시험(FIREFISH: NCT02913482 및 SUNFISH: NCT02908685)은 이러한 관찰을 확증했습니다. FIREFISH에서 리스디플람을 질병 경과 초기에 치료받은 조기 발병 환자(SMA1)는 운동 기능에서 더 큰 개선을 보였으며, 후기 발병 환자(SMA2 및 3)의 SUNFISH에서도 동일한 결과가 관찰되었습니다. 증상 후 SMA1 환자를 대상으로 한 Zolgensma 시험(START: NCT02122952)은 환자의 초기 질병 중증도(기본 운동 기능으로 측정)와 관계없이 질병의 조기 치료가 더 중요한 운동 기능 향상으로 이어질 수 있음을 추가로 보여주었습니다. 분석 결과 질병 진행 초기에 Zolgensma 치료를 받은 환자는 질병 진행 이후에 치료를 받은 환자에 비해 운동 기능이 더 크게 개선된 것으로 나타났습니다. 종합하면, 이러한 연구는 투여된 치료에 관계없이 더 나은 임상 결과를 산출하는 데 있어 조기 개입의 역할을 지적합니다.

이를 바탕으로 이러한 치료 옵션을 사용한 보다 최근의 임상 시험은 증상 전 단계에서 환자를 식별하고 치료하는 데 중점을 두었습니다. SMA의 사전 증상이 있는 환자(≤42일)를 등록한 Nusinersen 시험 NURTURE(NCT02386553)에서 88%가 자율 보행을 얻었고 100%가 영구 환기 없이 생존했습니다. 이전 시험 ENDEAR(NCT02193074)에서 증상 후 SMA 환자를 등록했으며 0%가 자율 보행을 획득했으며 61%가 영구 환기 없이 생존했습니다. SMA의 전증상 환자(≤42일)를 유사하게 등록한 Zolgensma 시험 SPR1NT(NCT03505099)의 데이터도 조기 치료의 가치를 강조했습니다. 조기 유전 진단에 따른 치료 개시 이후 SPR1NT 환자는 Zolgensma의 초기 시험인 START(NCT02122952)에서 등록 및 증상 후 치료를 받은 환자와 비교하여 임상 운동 평가(CHOP-INTEND)에서 더 큰 개선을 보였습니다. 또한, SPR1NT 환자는 인공호흡 지원이 필요하지 않았으며, 모두 증상이 나타나기 전 치료 시작 이후 연령에 적합한 운동 발달을 보였습니다. 이것은 증상 후 환자에게는 결코 발생하지 않습니다. Risdiplam 시험인 RAINBOWFISH(NCT03779334)는 유전적으로 진단되고 증상이 있는 환자(≤42일)를 등록하여 현재 진행 중입니다. 총체적으로 이러한 연구는 증상 전 치료를 촉진하는 핵심 단계인 SMA의 조기 진단의 중요성을 강조합니다.

신생아 선별검사를 통한 전임상 진단 SMA는 일반적으로 임상적으로 발견되고 진단되며, 종종 질병 진행 후 오랜 시간이 지난 후, 증상이 시작된 후에만 진단됩니다. 일상적으로 환자를 가장 효과적인 치료 창 밖에 두는 이러한 진단 지연을 극복하려면 SMA 진단을 ​​위해 분자 유전 검사에 의존해야 합니다. 전 세계적으로 SMA에 대한 신생아 유전자 검사 프로그램은 SMA의 적시 진단 및 치료에 대한 인구 접근성을 높였습니다. 이러한 타임라인은 SMA의 사전 증상 진단 및 치료에서 이 공중 보건 도구를 사용하는 효과를 강조하면서 가장 효과적인 치료 기간과 일치합니다. 이러한 이론적 근거는 호주, 이탈리아, 독일 및 남부 벨기에의 여러 SMA 신생아 선별 연구뿐만 아니라 미국, 네덜란드 및 대만의 31개 주에서 공식 프로그램에 대한 자극을 제공했습니다. 이러한 연구는 집단적으로 SMA에 대한 인구 기반 신생아 선별 검사의 이해와 타당성을 입증했습니다. 연구에 따르면 옵트인 전략의 경우 99% 이상의 수용률(참여에 동의한 어머니에게 접근), 옵트아웃 전략의 경우 100%가 보고되었습니다. 한 연구에서는 현재 승인된 치료가 가능하기 전에도 3개 병원 사이트에서 93.03%의 수용률을 기록했습니다. 이 연구는 또한 벨기에에서 100%, 대만에서 100%, 뉴욕주에서 100%의 특이성 비율(올바른 음성 진단의 비율)을 보고하면서 SMA가 발병할 신생아를 안정적으로 식별하기 위한 신생아 유전자 스크리닝 프로세스의 타당성을 입증했습니다.

SMA를 진단하기 위한 분자 유전 도구는 잘 확립되어 있으며, 선천성 질환의 영향을 받는 신생아를 감지하기 위해 영국에서는 국제적으로 확립된 공중 보건 조치인 신생아 혈점 선별 검사가 일상적으로 수행됩니다. 이러한 점을 감안할 때 전 세계적으로 SMA에 대한 신생아 선별 과정의 수용 가능성과 타당성을 보여주는 이전 연구와 함께 이러한 고려 사항은 영국 내 파일럿에서 SMA의 신생아 유전자 선별에 대한 유사한 연구 종점을 평가하기 위한 강력한 근거를 종합적으로 제공합니다. 중요한 것은 이 연구는 공식 신생아 선별검사(NBS) 프로그램을 방해하지 않고 착수할 수 있는 능력을 확립하기 위해 최우선 순위로 설계되었다는 것입니다.

연구 설계 이것은 SMA의 조기 진단 및 치료를 용이하게 하는 것을 목표로 Thames Valley의 영국 NBS 경로에서 SMA에 대한 신생아 선별검사의 이해, 신뢰성 및 타당성을 평가하기 위해 고안된 전향적, 관찰적, 인구 선별 연구입니다. 이 연구는 산모가 임신 2기 또는 3기(임신 18주 이상)이고 출생 후 28일이 될 때까지 신생아를 등록합니다.

표준 NHS 신생아 혈액 반점 검사 프로그램의 일환으로 신생아는 9가지 치료 가능한 대사 및 호르몬 장애에 대해 정기적으로 검사를 받습니다. 이 검사를 위해 신생아의 정맥이나 발뒤꿈치에서 채혈한 몇 방울의 혈액을 일반적으로 출생 후 1주일 이내에 검체 채취 용지(거스리 카드)에 채취합니다. 이 연구에서 신생아의 경우 샘플 테스트가 Oxford University Hospitals NHS Trust의 Oxford Neonatal Screening Laboratory(Thames Valley에서 모든 신생아 및 산전 검사를 위한 샘플 처리를 제공함)에서 수행되고 처리됩니다. 그들의 어머니가 제공한 특정 동의는 SMA의 유전자 스크리닝을 위해 잔류 혈액 반점 샘플을 사용할 수 있도록 허용합니다. 추가 혈액 샘플이 필요하지 않습니다.

샘플 처리 방법은 연구 특정 샘플링이 필요하지 않으며 국가 NHS 신생아 혈액 검사 프로그램을 위해 수행되는 표준 신생아 혈액 수집 절차를 넘어서는 신생아의 추가 샘플링이 필요하지 않습니다. 이 혈액 샘플링 절차 전에 신생아가 연구에 등록되기 때문에 이 일상적인 절차에서 생성된 샘플이 사용됩니다. 정상적인 관행에 따라 그들의 건조된 혈반(Guthrie 카드) 샘플은 John Radcliffe 병원의 Oxford Neonatal Screening Laboratory로 전달됩니다. 국가 NHS 신생아 혈액 반점 검사 프로그램을 위한 일상적인 검사 범위. 이 처리 프로토콜을 따르는 신생아의 경우, 이 연구를 위해 수행되는 유일한 추가 단계는 일상적인 연습을 넘어서 SMA에 대한 후속 유전자 검사를 위해 카드의 예비 용량에서 추가 디스크를 '펀칭'하는 것입니다. 이 연구 샘플은 이후 DNA 추출 및 유전자 검사를 위해 처칠 병원의 NHS 옥스포드 지역 유전학 연구소로 전달될 것입니다.