Neugeborenen-Screening auf spinale Muskelatrophie (SMA-NBS)

Spinale Muskelatrophie (SMA) ist eine fortschreitende, schwächende neuromuskuläre Erkrankung, die zu einer Verschlechterung oder einem Verlust der Muskelkraft führt, einschließlich der der Atemmuskulatur, und ist nach wie vor die häufigste erbliche Ursache für die Kindersterblichkeit. SMA betrifft etwa 1/10.000 Neugeborene. Obwohl das Alter bei Symptombeginn variieren kann, tritt es am häufigsten im Säuglingsalter und in der frühen Kindheit auf, wobei schwerere klinische Phänotypen mit einem früheren Symptombeginn korrelieren. Bei Typ 1 SMA, der sowohl die häufigste als auch die schwerste Form der Krankheit, treten die Symptome typischerweise im Alter von 6 Monaten auf. Die Mehrheit dieser Patienten wird ohne Behandlung das Alter von 2 Jahren ohne permanente Beatmungsunterstützung nicht überleben; Von denen, die dies tun, werden viele kein unabhängiges Sitzen erreichen, und nur wenige, wenn überhaupt, werden unabhängig gehen können. Bei den relativ milderen, aber selteneren SMA-Typen 2 und 3 haben Patienten eine geringere oder weitgehend normale Lebenserwartung, verlieren jedoch unbehandelt im Laufe der Zeit häufig die Gehfähigkeit, selbst wenn sie zuvor erworben wurde. Diese klinischen Phänotypen, die aus dem Verlust der motorischen Funktion resultieren, werden durch die irreversible Degeneration und den Verlust von Motoneuronen im Rückenmark angetrieben. Dies beginnt in den ersten 3 Lebensmonaten und bei Patienten mit SMA Typ 1 gehen 95 % vor dem 6. Lebensmonat verloren. Infolgedessen kann ein erheblicher Teil der Motoneuronen irreversibel verloren gehen, bevor Symptome auftreten und bevor eine klinische Diagnose gestellt werden kann. Vor diesem Hintergrund ist ein Screening-Verfahren erforderlich, das eine frühere Diagnose und damit eine Behandlung vor einer pathophysiologischen Verschlechterung erleichtert.

SMA wird durch Deletionen oder Mutationen im Survival Moto Neuron 1 (SMN1)-Gen verursacht, die durch Gentests nachgewiesen werden können, bevor Patienten klinische Symptome zeigen. Dies bietet sich für ein genetisches Neugeborenen-Screening an, durch das eine präsymptomatische Diagnose von SMA-Patienten so früh wie möglich gestellt werden kann, was die Möglichkeit für bessere therapeutische Wirkungen bietet. Als genetische Diagnose weisen qPCR oder MLPA eine 100-prozentige Spezifität und eine 100-prozentige Sensitivität für die homozygote Deletion auf. Bei Patienten mit einer heterozygoten Deletion und einer Punktmutation erfolgt die Diagnose mittels qPCR und Gensequenzierung. In der aktuellen Studie werden wir qPCR als First-Tier-Diagnose verwenden.

Derzeit stehen SMA-Patienten drei Behandlungen zur Verfügung, die ihre Prognose erheblich verbessern können, insbesondere bei frühzeitiger Intervention. Alle diese Behandlungsmethoden haben gezeigt, dass sie in der Lage sind, die zugrunde liegende genetische Ursache von SMA anzugreifen, anstatt palliative und symptomatische Behandlungen anzubieten. Nusinersen, das im Juni 2017 von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) zugelassen und seit Juni 2019 vom National Institute for Health and Care Excellence (NICE) erstattet wird, ist eine Antisense-Oligonukleotidbehandlung, die intrathekal verabreicht wird, um das Genspleißen des Rückens zu modifizieren -up' SMN2-Gen, das die reduzierten Spiegel von SMN-Proteinen bei Patienten mit SMA kompensiert. Risdiplam, das einen ähnlichen Wirkmechanismus wie Nusinersen aufweist, ist eine oral verfügbare Behandlung und wird derzeit von der EMA zur Zulassung geprüft. Zolgensma, das im März 2020 von der EMA zugelassen wurde und derzeit von NICE auf Kostenerstattung geprüft wird, ist eine einmalige Gentherapie, die in einer einzelnen intravenösen Dosis verabreicht wird und das beeinträchtigte SMN-Gen bei Patienten mit SMA ersetzt.

Während die Behandlungswirksamkeit in den klinischen Studien für diese Therapieoptionen festgestellt wurde, wurden das Patientenalter und die Zeit vom Auftreten der Symptome bis zum Beginn der Behandlung als prädiktive Faktoren für die Behandlungswirksamkeitsoptionen identifiziert. In zwei frühen Nusinersen-Studien mit symptomatischen Patienten (ENDEAR: NCT02193074 und CHERISH: NCT02292537) erwies sich die Behandlung als wirksamer, wenn sie frühzeitig verabreicht wurde. In ENDEAR, das sich auf die Behandlung von Patienten mit frühem Ausbruch konzentrierte, zeigten Untergruppenanalysen, dass diejenigen, die eine Nusinersen-Behandlung zu einem früheren Zeitpunkt ihres Krankheitsverlaufs erhielten, eine erhöhte Wahrscheinlichkeit sowohl des ereignisfreien Überlebens als auch der Verbesserung der motorischen Entwicklung gegenüber der Ausgangsbeurteilung aufwiesen. In ähnlicher Weise beobachtete CHERISH, das sich stattdessen auf die Behandlung von Patienten mit späterem Ausbruch konzentrierte, größere Verbesserungen der motorischen Funktionsbewertungen gegenüber dem Ausgangswert bei Patienten mit kürzerer Krankheitsdauer beim Screening. Die laufenden Risdiplam-Studien mit symptomatischen Patienten (FIREFISH: NCT02913482 und SUNFISH: NCT02908685) haben diese Beobachtung bestätigt. In FIREFISH zeigten Patienten mit frühem Beginn (SMA1), die früher in ihrem Krankheitsverlauf mit Risdiplam behandelt wurden, eine stärkere Verbesserung der motorischen Funktion, wobei die gleiche auch in SUNFISH bei Patienten mit späterem Beginn (SMA2 und 3) beobachtet wurde. Eine Zolgensma-Studie für postsymptomatische SMA1-Patienten (START: NCT02122952) zeigte ferner, dass eine frühere Behandlung der Krankheit unabhängig vom anfänglichen Schweregrad der Erkrankung (gemessen an ihrer motorischen Ausgangsfunktion) zu signifikanteren Zuwächsen der motorischen Funktion führen kann: Untergruppe Die Analyse ergab, dass Patienten, die eine Behandlung mit Zolgensma zu einem früheren Zeitpunkt ihrer Krankheitsprogression erhielten, eine stärkere Verbesserung der motorischen Funktion im Vergleich zu Patienten zeigten, die eine Behandlung zu einem späteren Zeitpunkt ihrer Krankheitsprogression erhielten, trotz des höheren Ausgangswertes für die motorische Funktion der letzteren Gruppe. Zusammengenommen weisen diese Studien auf die Rolle der Frühintervention bei der Erzielung besserer klinischer Ergebnisse hin, unabhängig von der verabreichten Behandlung.

Darauf aufbauend konzentrierten sich neuere klinische Studien mit diesen Behandlungsoptionen darauf, Patienten präsymptomatisch zu identifizieren und zu behandeln. In die Nusinersen-Studie NURTURE (NCT02386553), in die Patienten (≤42 Tage) aufgenommen wurden, die präsymptomatisch für SMA waren, erlangten 88 % eine autonome Gehfähigkeit und 100 % überlebten ohne permanente Beatmung; in einer früheren Studie ENDEAR (NCT02193074), in die postsymptomatische Patienten mit SMA aufgenommen wurden, erlangten 0 % eine autonome Gehfähigkeit und 61 % überlebten ohne permanente Beatmung. Daten aus einer Zolgensma-Studie SPR1NT (NCT03505099), in die auf ähnliche Weise Patienten (≤42 Tage) aufgenommen wurden, die präsymptomatisch für SMA waren, haben ebenfalls den Wert einer frühen Behandlung unterstrichen. Seit Beginn der Behandlung nach früher genetischer Diagnose haben SPR1NT-Patienten größere Verbesserungen bei den klinischen motorischen Beurteilungen (CHOP-INTEND) im Vergleich zu Patienten gezeigt, die in die frühere Studie START (NCT02122952) von Zolgensma aufgenommen und postsymptomatisch behandelt wurden. Darüber hinaus benötigte kein SPR1NT-Patienten eine Beatmungsunterstützung, und alle zeigten seit Beginn der präsymptomatischen Behandlung eine altersgerechte motorische Entwicklung. Dies geschieht niemals bei postsymptomatischen Patienten. Eine Risdiplam-Studie, RAINBOWFISH (NCT03779334), in die genetisch diagnostizierte, präsymptomatische Patienten (≤42 Tage) aufgenommen werden, ist ebenfalls im Gange. Insgesamt betonen diese Studien die Bedeutung einer frühen Diagnose von SMA, ein wichtiger Schritt zur Erleichterung einer präsymptomatischen Behandlung.

Präklinische Diagnose durch Neugeborenen-Screening SMA wird typischerweise klinisch erkannt und diagnostiziert, oft lange nach dem Fortschreiten der Krankheit und erst mit dem Auftreten von Symptomen. Um diese diagnostischen Verzögerungen zu überwinden, durch die Patienten routinemäßig außerhalb der effektivsten Behandlungsfenster liegen, muss sich die SMA-Diagnose auf molekulargenetische Tests verlassen. Weltweit haben genetische Screening-Programme für Neugeborene auf SMA den Zugang der Bevölkerung zu einer rechtzeitigen Diagnose und Behandlung von SMA verbessert. Diese Zeitpläne richten sich nach den wirksamsten Behandlungsfenstern und betonen die Wirksamkeit des Einsatzes dieses Instruments für die öffentliche Gesundheit bei der präsymptomatischen Diagnose und Behandlung von SMA. Diese Begründung hat den Anstoß für mehrere SMA-Neugeborenen-Screening-Studien in Australien, Italien, Deutschland und Südbelgien sowie für offizielle Programme in 31 Staaten in den USA, den Niederlanden und Taiwan gegeben. Diese Studien haben insgesamt die Akzeptanz und Durchführbarkeit eines populationsbasierten Neugeborenen-Screenings auf SMA gezeigt. Studien haben eine Akzeptanzrate von > 99 % (angesprochene Mütter, die der Teilnahme zustimmen) mit einer Opt-in-Strategie und 100 % mit einer Opt-out-Strategie gemeldet; Eine Studie verzeichnete eine Akzeptanzrate von 93,03 % an drei Krankenhausstandorten, noch bevor eine derzeit zugelassene Behandlung verfügbar war. Diese Studien haben auch die Durchführbarkeit genetischer Screeningverfahren für Neugeborene gezeigt, um Neugeborene, die SMA entwickeln werden, zuverlässig zu identifizieren, wobei Spezifitätsraten (Anteil richtiger negativer Diagnosen) von 100 % in Belgien, 100 % in Taiwan und 100 % im Bundesstaat New York gemeldet wurden.

Molekulargenetische Instrumente zur Diagnose von SMA sind gut etabliert, und das Neugeborenen-Blutflecken-Screening, eine international etablierte Maßnahme der öffentlichen Gesundheit, wird im Vereinigten Königreich routinemäßig durchgeführt, um Neugeborene zu erkennen, die von angeborenen Krankheiten betroffen sind. Angesichts dieser Punkte und mit früheren Studien, die die Akzeptanz und Durchführbarkeit von Screeningverfahren für Neugeborene auf SMA in anderen Teilen der Welt zeigen, liefern diese Überlegungen insgesamt eine starke Begründung für die Bewertung ähnlicher Studienendpunkte für das genetische Screening von Neugeborenen auf SMA in einem Pilotprojekt im Vereinigten Königreich. Wichtig ist, dass diese Studie in erster Linie darauf ausgelegt wurde, ihre Eignung zur Durchführung ohne Störung des offiziellen Neugeborenen-Screening-Programms (NBS) nachzuweisen.

STUDIENDESIGN Dies ist eine prospektive, beobachtende Populations-Screening-Studie, die entwickelt wurde, um die Aufnahme, Zuverlässigkeit und Durchführbarkeit des Neugeborenen-Screenings auf SMA in einem britischen NBS-Pfad im Themse-Tal zu bewerten, mit dem Ziel, eine frühzeitige Diagnose und Behandlung von SMA zu erleichtern. In diese Studie werden Neugeborene aufgenommen, deren Mutter sich im zweiten oder dritten Schwangerschaftstrimester (≥ 18. Schwangerschaftswoche) und bis zum 28. Tag nach der Geburt befindet.

Im Rahmen des standardmäßigen Blutflecken-Screening-Programms des NHS für Neugeborene werden Neugeborene routinemäßig auf neun behandelbare Stoffwechsel- und Hormonstörungen getestet. Für diese Tests werden einige Tropfen Blut, die aus der Vene oder Ferse eines Neugeborenen entnommen werden, normalerweise innerhalb einer Woche nach der Geburt auf einem Probenentnahmepapier (der Guthrie-Karte) gesammelt. Bei Neugeborenen in dieser Studie werden die Tests ihrer Proben im Oxford Neonatal Screening Laboratory des Oxford University Hospitals NHS Trust (das die Probenverarbeitung für alle Neugeborenen- und vorgeburtlichen Screenings im Thames Valley bereitstellt) durchgeführt und verarbeitet. Die ausdrückliche Zustimmung ihrer Mütter erlaubt die Verwendung ihrer restlichen Blutproben für ihr genetisches Screening auf SMA. Es werden keine zusätzlichen Blutproben benötigt.

Die Probenverarbeitungsmethode erfordert keine studienspezifische Probenahme und keine zusätzliche Probenahme vom Neugeborenen über das standardmäßige Verfahren zur Blutentnahme bei Neugeborenen hinaus, das für das nationale Blutflecken-Screening-Programm des NHS für Neugeborene durchgeführt wird. Da das Neugeborene vor diesem Blutentnahmeverfahren in die Studie aufgenommen würde, wird die aus diesem Routineverfahren gewonnene Probe verwendet. In Übereinstimmung mit der üblichen Praxis wird ihre getrocknete Blutfleckprobe (Guthrie-Karte) an das Oxford Neonatal Screening Laboratory im John Radcliffe Hospital geliefert, wo ein automatisiertes Instrument kleine Scheiben aus den getrockneten Blutflecken zur Verwendung in a Reihe von Routinetests für das nationale Blutflecken-Screening-Programm des NHS für Neugeborene. Für Neugeborene, die dieses Verarbeitungsprotokoll befolgen, ist der einzige zusätzliche Schritt, der für diese Studie über die Routinepraxis hinaus unternommen wird, das „Stanzen“ einer zusätzlichen Scheibe aus freier Kapazität auf der Karte für den anschließenden genetischen Test auf SMA. Diese Studienprobe wird anschließend an die NHS Oxford Regional Genetics Laboratories im Churchill Hospital zur DNA-Extraktion und Gentests geliefert.