Novorozenecký screening na spinální svalovou atrofii (SMA-NBS)

Spinální svalová atrofie (SMA) je progresivní, vysilující neuromuskulární porucha, která vede ke zhoršení nebo ztrátě svalové síly, včetně síly dýchacích svalů, a je i nadále nejčastější dědičnou příčinou dětské úmrtnosti. SMA postihuje asi 1/10 000 novorozenců. Ačkoli se věk při nástupu příznaků může lišit, nejčastěji se vyskytuje v kojeneckém věku a raném dětství, přičemž závažnější klinické fenotypy korelují s dřívějším nástupem příznaků. U SMA typu 1, což je nejběžnější a nejzávažnější forma onemocnění, se symptomy obvykle objevují ve věku 6 měsíců. Většina těchto pacientů, pokud nejsou léčeni, nepřežije déle než 2 roky věku bez trvalé ventilační podpory; z těch, kteří ano, mnozí nedosáhnou samostatného sezení a málokdo, pokud vůbec někdo, bude samostatně chodit. U relativně mírnějšího, ale méně častého typu 2 a 3 SMA mají pacienti nižší nebo převážně normální délku života, ale pokud nejsou léčeni, stále často v průběhu času ztrácejí chůzi, i když ji již dříve získali. Tyto klinické fenotypy, vyplývající ze ztráty motorické funkce, jsou řízeny nevratnou degenerací a ztrátou motorických neuronů v míše. Začíná během prvních 3 měsíců života a u pacientů se SMA typu 1 je 95 % ztraceno před dosažením věku 6 měsíců. V důsledku toho může být významná část motorických neuronů nevratně ztracena dříve, než se objeví příznaky a než může být stanovena klinická diagnóza. Vzhledem k tomu je nezbytná screeningová metoda, která by umožnila včasnější diagnostiku a tím i léčbu před patofyziologickým zhoršením.

SMA je způsobena delecemi nebo mutacemi v genu pro přežití motorického neuronu 1 (SMN1), které lze detekovat pomocí genetického testování dříve, než se u pacientů projeví klinické příznaky. To se hodí k novorozeneckému genetickému screeningu, jehož prostřednictvím lze provést presymptomatickou diagnostiku pacientů se SMA co nejdříve, což poskytuje příležitost pro lepší terapeutické účinky. Jako genetická diagnóza představuje qPCR nebo MLPA 100% specificitu a 100% senzitivitu pro homozygotní deleci. U pacientů s heterozygotní delecí a bodovou mutací se diagnostika provádí pomocí qPCR a genového sekvenování. V současné studii použijeme qPCR jako diagnózu prvního stupně.

V současné době jsou pacientům se SMA k dispozici tři léčebné postupy, které mohou výrazně zlepšit jejich prognózu, zejména při včasné intervenci. Všechny tyto léčebné metody prokázaly schopnost zaměřit se na základní genetickou příčinu SMA, na rozdíl od poskytování paliativní a symptomatické péče. Nusinersen, schválený Evropskou lékovou agenturou (EMA) v červnu 2017 a hrazený The National Institute for Health and Care Excellence (NICE) od června 2019, je antisense oligonukleotidová léčba, která se podává intratekálně za účelem modifikace sestřihu genů v zadní části těla. -up' SMN2 gen, kompenzující snížené hladiny SMN proteinů u pacientů se SMA. Risdiplam, který sdílí podobný mechanismus účinku jako Nusinersen, je perorálně dostupná léčba a v současné době prochází přezkumem pro schválení EMA. Zolgensma, schválená EMA v březnu 2020 a v současné době přezkoumávána k úhradě ze strany NICE, je jednorázová genová terapie podávaná v jedné intravenózní dávce, která nahrazuje poškozený gen SMN u pacientů se SMA.

Zatímco ve studiích klinických studií pro tyto terapeutické možnosti byla stanovena účinnost léčby, věk pacienta a doba od nástupu příznaků do zahájení léčby byly identifikovány jako prediktivní faktory možností účinnosti léčby. Ve dvou časných Nusinersenových studiích se symptomatickými pacienty (ENDEAR: NCT02193074 a CHERISH: NCT02292537) bylo zjištěno, že léčba je účinnější, když je podána včas. Ve studii ENDEAR, která se zaměřila na léčbu pacientů s časným nástupem onemocnění, analýzy podskupin ukázaly, že ti, kteří dostávali léčbu Nusinersenem dříve v průběhu onemocnění, prokázali zvýšenou pravděpodobnost jak přežití bez příhody, tak zlepšení motorického vývoje oproti výchozímu hodnocení. Podobně CHERISH, která se místo toho zaměřila na léčbu pacientů s pozdějším nástupem, pozorovala větší zlepšení v hodnocení motorických funkcí oproti výchozímu stavu u pacientů s kratší dobou trvání onemocnění při screeningu. Probíhající studie Risdiplamu u symptomatických pacientů (FIREFISH: NCT02913482 a SUNFISH: NCT02908685) toto pozorování potvrdily. Ve studii FIREFISH vykazovali pacienti s časným nástupem onemocnění (SMA1) léčení Risdiplamem dříve v průběhu onemocnění větší zlepšení motorických funkcí, totéž bylo pozorováno také u pacientů SUNFISH s pozdějším nástupem (SMA2 a 3). Studie Zolgensma pro pacienty s postsymptomatickým SMA1 (START: NCT02122952) dále ukázala, že bez ohledu na počáteční závažnost onemocnění pacienta (měřenou podle výchozí motorické funkce) může dřívější léčba onemocnění vést k významnějšímu nárůstu motorických funkcí: Podskupina analýza odhalila, že pacienti, kteří dostávali léčbu přípravkem Zolgensma dříve v progresi onemocnění, vykazovali větší zlepšení motorických funkcí ve srovnání s těmi, kteří byli léčeni později v progresi onemocnění, a to navzdory vyššímu základnímu skóre motorických funkcí u druhé skupiny. Celkově tyto studie poukazují na roli včasné intervence při dosahování lepších klinických výsledků, bez ohledu na podanou léčbu.

Na základě toho se novější klinické studie s těmito možnostmi léčby zaměřily na identifikaci a léčbu pacientů presymptomaticky. Ve studii Nusinersen NURTURE (NCT02386553), do které byli zařazeni pacienti (≤ 42 dní), kteří byli presymptomatičtí SMA, 88 % získalo autonomní chůzi a 100 % přežilo bez trvalé ventilace; v dřívější studii ENDEAR (NCT02193074), do které byli zařazeni pacienti, kteří byli postsymptomatičtí SMA, 0 % získalo autonomní chůzi a 61 % přežilo bez trvalé ventilace. Údaje ze studie Zolgensma SPR1NT (NCT03505099), do které byli podobně zařazeni pacienti (≤ 42 dní), kteří byli presymptomatičtí SMA, také zdůraznila hodnotu včasné léčby. Od zahájení léčby po časné genetické diagnóze vykazovali pacienti se SPR1NT větší zlepšení v klinickém hodnocení motoriky (CHOP-INTEND) ve srovnání s těmi, kteří byli zařazeni a léčeni postsymptomaticky v dřívější studii Zolgensma START (NCT02122952). Kromě toho žádný pacient s SPR1NT nepotřeboval ventilační podporu a všichni vykazovali motorický vývoj odpovídající věku od zahájení presymptomatické léčby. To se u postsymptomatických pacientů nikdy nestane. V současné době také probíhá studie Risdiplam, RAINBOWFISH (NCT03779334), do které jsou zařazováni geneticky diagnostikovaní pacienti s presymptomatickými příznaky (≤ 42 dní). Souhrnně tyto studie zdůrazňují význam včasné diagnózy SMA, což je klíčový krok k usnadnění presymptomatické léčby.

Preklinická diagnostika pomocí novorozeneckého screeningu SMA je typicky detekována a diagnostikována klinicky, často dlouho po progresi onemocnění a pouze s nástupem příznaků. Abychom překonali tato diagnostická zpoždění, která rutinně staví pacienty mimo nejúčinnější léčebná okna, je nutné při diagnostice SMA spoléhat na molekulárně genetické testování. Celosvětově programy genetického screeningu novorozenců na SMA zvýšily přístup populace ke včasné diagnostice a léčbě SMA. Tyto časové osy jsou v souladu s nejúčinnějšími léčebnými okny a zdůrazňují efektivitu používání tohoto nástroje veřejného zdraví při presymptomatické diagnostice a léčbě SMA. Toto zdůvodnění poskytlo podnět pro několik novorozeneckých screeningových studií SMA v Austrálii, Itálii, Německu a jižní Belgii, stejně jako oficiální programy ve 31 státech v USA, Nizozemsku a na Tchaj-wanu. Tyto studie společně prokázaly využití a proveditelnost populačního screeningu novorozenců na SMA. Studie uvádějí >99% míru přijatelnosti (oslovené matky, které souhlasí s účastí) se strategií opt-in a 100% se strategií opt-out; Jedna studie zaznamenala 93,03% míru přijatelnosti ve třech nemocnicích ještě před dostupností aktuálně schválené léčby. Tyto studie také prokázaly proveditelnost procesů genetického screeningu novorozenců pro spolehlivou identifikaci novorozenců, u kterých se rozvine SMA, přičemž uvádějí míru specificity (podíl správných negativních diagnóz) 100 % v Belgii, 100 % na Tchaj-wanu a 100 % ve státě New York.

Molekulárně genetické nástroje k diagnostice SMA jsou dobře zavedené a screening novorozeneckých krevních skvrn, mezinárodně zavedené opatření veřejného zdraví, se ve Spojeném království běžně provádí za účelem zjištění novorozenců postižených vrozenými chorobami. Vzhledem k těmto bodům a vzhledem k předchozím studiím, které ukazují přijatelnost a proveditelnost postupů novorozeneckého screeningu na SMA jinde na celém světě, tyto úvahy společně poskytují silné odůvodnění pro hodnocení podobných koncových bodů studie pro novorozenecký genetický screening SMA v pilotním projektu ve Spojeném království. Důležité je, že tato studie byla navržena jako první priorita tak, aby prokázala její schopnost být prováděna bez narušení oficiálního programu novorozeneckého screeningu (NBS).

NÁVRH STUDIE Toto je prospektivní, observační, populační screeningová studie navržená k vyhodnocení zavádění, spolehlivosti a proveditelnosti novorozeneckého screeningu na SMA v dráze UK NBS v Thames Valley, s cílem usnadnit včasnou diagnostiku a léčbu SMA. Do této studie budou zařazeni novorozenci, jejichž matka je ve druhém nebo třetím trimestru těhotenství (≥18 týdnů gestace) a do 28. dne po narození.

V rámci standardního programu screeningu krevních skvrn novorozenců NHS jsou novorozenci rutinně testováni na devět léčitelných metabolických a hormonálních poruch. Pro tyto testy se několik kapek krve odebrané ze žíly nebo paty novorozence odebere na odběrový papír (Guthrie card), obvykle do týdne po narození. U novorozenců v této studii bude testování jejich vzorků provedeno a zpracováno v Oxfordské neonatální screeningové laboratoři v Oxford University Hospitals NHS Trust (která zajišťuje zpracování vzorků pro veškerý novorozenecký a prenatální screening v Thames Valley). Zvláštní souhlas poskytnutý jejich matkami umožní použití vzorků zbytkových krevních skvrn pro jejich genetický screening SMA. Žádné další vzorky krve nebudou vyžadovány.

Metoda zpracování vzorků nebude vyžadovat žádné odběry specifické pro studii a žádné další odběry novorozenců nad rámec standardního postupu odběru novorozenecké krve prováděného pro národní program screeningu krve novorozenců NHS. Vzhledem k tomu, že novorozenec by byl zařazen do studie před tímto postupem odběru krve, použije se vzorek vytvořený tímto rutinním postupem. V souladu s běžnou praxí bude jejich vzorek vysušené krevní skvrny (Guthrieho karta) doručen do Oxfordské novorozenecké screeningové laboratoře v nemocnici John Radcliffe, kde automatický přístroj „vyrazí“ ze zaschlých krevních skvrn malé disky pro použití v řada rutinních testů pro národní program screeningu krve novorozenců NHS. U novorozenců, kteří dodržují tento protokol zpracování, je jediným dodatečným krokem provedeným v této studii nad rámec běžné praxe „vyražení“ dalšího disku z volné kapacity na kartě pro následné genetické testování na SMA. Tento studijní vzorek bude následně doručen do NHS Oxford Regional Genetics Laboratories v Churchillově nemocnici pro extrakci DNA a genetické testování.