Nyfødtscreening for spinal muskelatrofi (SMA-NBS)

Spinal muskelatrofi (SMA) er en fremadskridende, invaliderende neuromuskulær lidelse, der fører til forringelse eller tab af muskelstyrke, herunder respiratoriske muskler, og som fortsat er den mest almindelige arvelige årsag til spædbørnsdødelighed. SMA rammer omkring 1/10.000 nyfødte. Selvom alderen ved symptomdebut kan variere, forekommer det oftest i spædbarn og tidlig barndom, med mere alvorlige kliniske fænotyper, der korrelerer med tidligere symptomdebut. Ved type 1 SMA, som er både den mest almindelige og alvorlige form for sygdommen, opstår symptomdebut typisk i alderen 6 måneder. Et flertal af disse patienter vil, hvis de ikke behandles, ikke overleve efter 2 års alderen i mangel af permanent ventilationsstøtte; af dem, der gør det, vil mange ikke opnå selvstændig siddestilling, og få, om nogen, vil gå uafhængigt. I den relativt mildere, men mindre almindelige type 2 og 3 SMA, har patienterne en lavere eller stort set normal levetid, men hvis de ikke behandles, mister de stadig hyppigt ambulation over tid, selv når den tidligere var erhvervet. Disse kliniske fænotyper, som er et resultat af tab af motorisk funktion, er drevet af den irreversible degeneration og tab af motoriske neuroner i rygmarven. Dette begynder i løbet af de første 3 måneder af livet, og hos patienter med type 1 SMA er 95 % tabt før 6 måneders alderen. Som følge heraf kan en betydelig del af motorneuroner gå irreversibelt tabt, før symptomer opstår, og før en klinisk diagnose kan stilles. I lyset af dette er en screeningsmetode, der vil lette tidligere diagnosticering og dermed behandling, før patofysiologisk forringelse, nødvendig.

SMA er forårsaget af deletioner eller mutationer i survival motor neuron 1 (SMN1) genet, som kan påvises gennem genetisk testning, før patienter viser kliniske symptomer. Dette giver mulighed for nyfødt genetisk screening, hvorigennem præsymptomatisk diagnose af SMA-patienter kan stilles så tidligt som muligt, hvilket giver mulighed for bedre terapeutiske effekter. Som en genetisk diagnose præsenterer qPCR eller MLPA en 100 % specificitet og en 100 % sensitivitet for den homozygote deletion. For patienter med en heterozygot deletion og en punktmutation stilles diagnosen ved qPCR og gensekventering. I den aktuelle undersøgelse vil vi bruge qPCR som en første tier diagnose.

Der er i øjeblikket tre behandlinger tilgængelige for SMA-patienter, som kan forbedre deres prognose væsentligt, især med tidlig intervention. Alle disse behandlingsmetoder har vist sig at kunne målrette den underliggende genetiske årsag til SMA i modsætning til at yde palliativ og symptomatisk behandling. Nusinersen, godkendt af European Medicines Agency (EMA) i juni 2017 og refunderet af National Institute for Health and Care Excellence (NICE) siden juni 2019, er en antisense oligonukleotidbehandling, der administreres intratekalt for at modificere gensplejsningen af ​​ryggen -up' SMN2-gen, der kompenserer for de reducerede niveauer af SMN-proteiner hos patienter med SMA. Risdiplam, som har en lignende virkningsmekanisme som Nusinersen, er en oralt tilgængelig behandling og er i øjeblikket under revision til godkendelse af EMA. Zolgensma, godkendt af EMA i marts 2020 og i øjeblikket under gennemgang af NICE til refusion, er en engangs genterapi, leveret i en enkelt intravenøs dosis, der erstatter det svækkede SMN-gen hos patienter med SMA.

Mens behandlingseffektivitet er blevet fastslået i de kliniske forsøgsstudier for disse terapeutiske muligheder, er patientens alder og tid fra symptomdebut til behandlingsstart blevet identificeret som prædiktive faktorer for mulighederne for behandlingseffektivitet. I to tidlige Nusinersen-forsøg med symptomatiske patienter (ENDEAR: NCT02193074 og CHERISH: NCT02292537) blev behandlingen fundet at være mere effektiv, når den blev administreret tidligt. I ENDEAR, som fokuserede på behandling af tidligt debuterende patienter, viste undergruppeanalyser, at de, der modtog Nusinersen-behandling tidligere i deres sygdomsforløb, viste en øget sandsynlighed for både hændelsesfri overlevelse og forbedring af motorisk udvikling fra baseline-vurdering. Tilsvarende observerede CHERISH, som i stedet fokuserede på behandling af senere debuterende patienter, større forbedringer i vurdering af motoriske funktioner fra baseline blandt dem med kortere sygdomsvarighed ved screening. De igangværende Risdiplam-forsøg med symptomatiske patienter (FIREFISH: NCT02913482 og SUNFISH: NCT02908685) har bekræftet denne observation. Hos FIREFISH viste tidligt debuterende patienter (SMA1) behandlet med Risdiplam tidligere i deres sygdomsforløb større forbedring i motorisk funktion, og det samme blev også observeret i SUNFISH med senere debuterende patienter (SMA2 og 3). Et Zolgensma-forsøg for postsymptomatiske SMA1-patienter (START: NCT02122952) viste yderligere, at uanset en patients initiale sygdomssværhedsgrad (målt ved deres motoriske baseline-funktion), kan tidligere behandling af sygdommen føre til mere signifikante motoriske gevinster: Undergruppe analyse afslørede, at patienter, der modtog Zolgensma-behandling tidligere i deres sygdomsprogression, viste en større forbedring i motorisk funktion sammenlignet med dem, der modtog behandling senere i deres sygdomsprogression, på trods af den højere baseline motorfunktionsscore for sidstnævnte gruppe. Tilsammen peger disse undersøgelser på den rolle, som tidlig intervention spiller for at give bedre kliniske resultater, uanset den administrerede behandling.

Med udgangspunkt i dette har nyere kliniske forsøg med disse behandlingsmuligheder fokuseret på at identificere og behandle patienter præsymptomatisk. I Nusinersen forsøget NURTURE (NCT02386553), som inkluderede patienter (≤42 dage), som var præsymptomatiske med SMA, fik 88 % autonom ambulation, og 100 % overlevede uden permanent ventilation; i et tidligere forsøg ENDEAR (NCT02193074), som inkluderede patienter, der var postsymptomatiske med SMA, fik 0 % autonom ambulation, og 61 % overlevede uden permanent ventilation. Data fra et Zolgensma-forsøg SPR1NT (NCT03505099), som på samme måde inkluderede patienter (≤42 dage), som var præsymptomatiske med SMA, har også understreget værdien af ​​tidlig behandling. Siden behandlingsstart efter tidlig genetisk diagnose har SPR1NT-patienter vist større forbedringer i kliniske motoriske vurderinger (CHOP-INTEND) sammenlignet med dem, der blev indskrevet og behandlet post-symptomatisk i Zolgensmas tidligere forsøg, START (NCT02122952). Endvidere har ingen SPR1NT-patienter haft behov for ventilatorstøtte, og alle har vist alderssvarende motorisk udvikling siden præsymptomatisk behandlingsstart. Dette sker aldrig hos postsymptomatiske patienter. Et Risdiplam-forsøg, RAINBOWFISH (NCT03779334), der indskriver genetisk diagnosticerede, præsymptomatiske patienter (≤42 dage), er også i gang. Samlet understreger disse undersøgelser vigtigheden af ​​tidlig diagnose af SMA, et nøgletrin til at lette præsymptomatisk behandling.

Præklinisk diagnose via nyfødtscreening SMA opdages og diagnosticeres typisk klinisk, ofte længe efter sygdomsprogression, og først med symptomdebut. For at overvinde disse diagnostiske forsinkelser, som rutinemæssigt placerer patienter uden for de mest effektive behandlingsvinduer, skal man stole på molekylær genetisk testning til SMA-diagnose. Globalt har genetiske screeningsprogrammer for nyfødte for SMA øget befolkningens adgang til rettidig diagnose og behandling af SMA. Disse tidslinjer stemmer overens med de mest effektive behandlingsvinduer, der understreger effektiviteten af ​​at bruge dette folkesundhedsværktøj til præsymptomatisk diagnose og behandling af SMA. Denne begrundelse har givet impulsen til adskillige SMA-nyfødtscreeningsstudier i Australien, Italien, Tyskland og det sydlige Belgien, samt officielle programmer i 31 stater i USA, Holland og Taiwan. Disse undersøgelser har samlet set vist optagelsen og gennemførligheden af ​​befolkningsbaseret nyfødtscreening for SMA. Undersøgelser har rapporteret en acceptansgrad på >99 % (henvendte sig til mødre, der giver samtykke til at deltage) med en opt-in-strategi og 100 % med en opt-out-strategi; En undersøgelse registrerede en acceptabilitetsrate på 93,03 % på tværs af tre hospitalssteder, selv før tilgængeligheden af ​​en aktuelt godkendt behandling. Disse undersøgelser har også vist gennemførligheden af ​​nyfødte genetiske screeningsprocesser for pålideligt at identificere nyfødte, der vil udvikle SMA, og rapporterer specificitetsrater (andel af korrekte negative diagnoser) på 100 % i Belgien, 100 % i Taiwan og 100 % i staten New York.

Molekylærgenetiske værktøjer til at diagnosticere SMA er veletablerede, og screening af nyfødte blodpletter, en internationalt etableret folkesundhedsforanstaltning, udføres rutinemæssigt i Storbritannien for at opdage nyfødte, der er ramt af medfødte sygdomme. På baggrund af disse punkter, og med tidligere undersøgelser, der viser acceptabiliteten og gennemførligheden af ​​nyfødte screeningsprocesser for SMA andre steder globalt, giver disse overvejelser tilsammen et stærkt rationale for at evaluere lignende undersøgelsesendepunkter for nyfødt genetisk screening af SMA i en pilot i Det Forenede Kongerige. Det er vigtigt, at denne undersøgelse er designet som en første prioritet for at fastslå dens evne til at blive gennemført uden at forstyrre det officielle Newborn Screening (NBS) program.

STUDIEDESIGN Dette er en prospektiv, observationel, befolkningsscreeningsundersøgelse designet til at evaluere optagelsen, pålideligheden og gennemførligheden af ​​nyfødtscreening for SMA i en britisk NBS-vej i Thames Valley med det formål at lette tidlig diagnose og behandling af SMA. Denne undersøgelse vil inkludere nyfødte, hvis mor er i sit andet eller tredje trimester af graviditeten (≥18 ugers graviditet), og indtil de er 28 dage efter fødslen.

Som en del af standarden, NHS nyfødte blodplet-screening-program, testes nyfødte rutinemæssigt for ni behandlelige metaboliske og hormonelle lidelser. Til disse tests opsamles nogle få dråber blod, opsamlet fra en nyfødts vene eller hæl, på prøvetagningspapir (Guthrie-kortet), normalt inden for en uge efter fødslen. For nyfødte i denne undersøgelse vil testning af deres prøver blive udført og behandlet på Oxford Neonatal Screening Laboratory ved Oxford University Hospitals NHS Trust (som leverer prøvebehandling til al neonatal og antenatal screening i Thames Valley). Specifikt samtykke givet af deres mødre vil tillade brugen af ​​deres resterende blodpletprøver til deres genetiske screening af SMA. Der kræves ingen yderligere blodprøver.

Prøvebehandlingsmetoden kræver ingen undersøgelsesspecifik prøveudtagning og ingen yderligere prøveudtagning fra den nyfødte ud over den standard neonatale blodopsamlingsprocedure, der udføres for det nationale NHS-blodpletscreeningsprogram for nyfødte. Da den nyfødte vil blive tilmeldt undersøgelsen før denne blodprøvetagningsprocedure, vil prøven genereret fra denne rutineprocedure blive brugt. I overensstemmelse med normal praksis vil deres prøve af tørret blodplet (Guthrie-kort) blive leveret til Oxford Neonatal Screening Laboratory på John Radcliffe Hospital, hvor et automatiseret instrument vil 'stanse' små skiver ud fra de tørrede blodpletter til brug i en række rutinemæssige tests til det nationale NHS nyfødte blodpletscreeningsprogram. For nyfødte, der følger denne behandlingsprotokol, er det eneste yderligere trin, der udføres i denne undersøgelse, ud over rutinemæssig praksis, at "stanse" en ekstra disk fra ledig kapacitet på kortet til den efterfølgende genetiske test for SMA. Denne undersøgelsesprøve vil efterfølgende blive leveret til NHS Oxford Regional Genetics Laboratories på Churchill Hospital til DNA-ekstraktion og genetisk testning.