Nyföddscreening för spinal muskelatrofi (SMA-NBS)

Spinal muskelatrofi (SMA) är en progressiv, försvagande neuromuskulär störning som leder till försämring eller förlust av muskelstyrka, inklusive den i andningsmusklerna, och fortsätter att vara den vanligaste ärftliga orsaken till spädbarnsdödlighet. SMA drabbar cirka 1/10 000 nyfödda. Även om åldern vid symtomdebut kan variera, förekommer det oftast i spädbarnsåldern och tidig barndom, med svårare kliniska fenotyper som korrelerar med tidigare symtomdebut. Vid typ 1 SMA, som är både den vanligaste och allvarligaste formen av sjukdomen, uppträder symtomen vanligtvis vid 6 månaders ålder. En majoritet av dessa patienter kommer, om de inte behandlas, inte överleva efter 2 års ålder i frånvaro av permanent ventilationsstöd; av dem som gör det kommer många inte att uppnå självständigt sittande, och få, om någon, kommer att gå självständigt. I de relativt mildare men mindre vanliga typ 2 och 3 SMA har patienterna en lägre eller i stort sett normal livslängd men, om de inte behandlas, förlorar de fortfarande ofta ambulationen över tiden, även när den tidigare hade förvärvats. Dessa kliniska fenotyper, som är ett resultat av förlust av motorisk funktion, drivs av den irreversibla degenerationen och förlusten av motorneuroner i ryggmärgen. Detta börjar under de första 3 månaderna av livet och hos patienter med typ 1 SMA förloras 95 % före 6 månaders ålder. Som ett resultat kan en betydande del av motorneuronerna gå irreversibelt förlorade innan symtom uppträder och innan en klinisk diagnos kan ställas. Med tanke på detta är en screeningsmetod som skulle underlätta tidigare diagnos och därmed behandling, innan patofysiologisk försämring, nödvändig.

SMA orsakas av deletioner eller mutationer i överlevnadsmotorneuron 1-genen (SMN1), som kan upptäckas genom genetiska tester innan patienter uppvisar kliniska symtom. Detta lämpar sig för genetisk screening för nyfödda, genom vilken pre-symptomatisk diagnos av SMA-patienter kan ställas så tidigt som möjligt, vilket ger möjlighet till bättre terapeutiska effekter. Som en genetisk diagnos uppvisar qPCR eller MLPA en 100% specificitet och en 100% känslighet för den homozygota deletionen. För patienter med en heterozygot deletion och en punktmutation görs diagnosen genom qPCR och gensekvensering. I den aktuella studien kommer vi att använda qPCR som en diagnos på första nivån.

Det finns för närvarande tre behandlingar tillgängliga för SMA-patienter som avsevärt kan förbättra deras prognos, särskilt med tidig intervention. Alla dessa behandlingsmetoder har visat sig kunna rikta in sig på den underliggande genetiska orsaken till SMA, i motsats till att ge palliativ och symtomatisk vård. Nusinersen, godkänd av European Medicines Agency (EMA) i juni 2017 och ersatt av National Institute for Health and Care Excellence (NICE) sedan juni 2019, är en antisense-oligonukleotidbehandling som administreras intratekalt för att modifiera genskarvningen av ryggen -up' SMN2-genen, som kompenserar för de reducerade nivåerna av SMN-proteiner hos patienter med SMA. Risdiplam, som delar en liknande verkningsmekanism som Nusinersen, är en oralt tillgänglig behandling och granskas för närvarande för godkännande av EMA. Zolgensma, godkänd av EMA i mars 2020 och för närvarande granskas för ersättning av NICE, är en engångsgenterapi, som ges i en intravenös engångsdos, som ersätter den nedsatta SMN-genen hos patienter med SMA.

Medan behandlingseffektivitet har fastställts i de kliniska prövningarna för dessa terapeutiska alternativ, har patientens ålder och tid från symtomdebut till behandlingsstart identifierats som prediktiva faktorer för behandlingseffektivitetsalternativ. I två tidiga Nusinersen-studier med symtomatiska patienter (ENDEAR: NCT02193074 och CHERISH: NCT02292537) visade sig behandlingen vara mer effektiv när den administrerades tidigt. I ENDEAR, som fokuserade på behandling av tidigt debuterande patienter, visade subgruppsanalyser att de som fick Nusinersen-behandling tidigare i sitt sjukdomsförlopp visade en ökad sannolikhet för både händelsefri överlevnad och förbättring av motorisk utveckling från baslinjebedömning. På liknande sätt observerade CHERISH, som istället fokuserade på behandling av senare debuterande patienter, större förbättringar av motorfunktionsbedömningar från baslinjen bland dem med kortare sjukdomslängd vid screening. De pågående Risdiplam-studierna med symtomatiska patienter (FIREFISH: NCT02913482 och SUNFISH: NCT02908685) har bekräftat denna observation. I FIREFISH visade tidigt debuterande patienter (SMA1) som behandlades med Risdiplam tidigare i sitt sjukdomsförlopp en större förbättring av motorisk funktion, och samma sak observerades även i SUNFISH med senare debuterande patienter (SMA2 och 3). En Zolgensma-studie för post-symptomatiska SMA1-patienter (START: NCT02122952) visade vidare att, oavsett patientens initiala sjukdomsallvarlighet (mätt med deras motoriska baslinjefunktion), kan tidigare behandling av sjukdomen leda till mer betydande motoriska funktionsvinster: Subgrupp analys avslöjade att patienter som fick Zolgensma-behandling tidigare i sin sjukdomsprogression visade en större förbättring av motorisk funktion jämfört med de som fick behandling senare i sin sjukdomsprogression, trots det högre motoriska funktionsvärdet för den senare gruppen. Sammantaget pekar dessa studier på rollen av tidiga insatser för att ge bättre kliniska resultat, oavsett vilken behandling som ges.

Utifrån detta har nyare kliniska prövningar med dessa behandlingsalternativ fokuserat på att identifiera och behandla patienter pre-symptomatiskt. I Nusinersen-studien NURTURE (NCT02386553), som inkluderade patienter (≤42 dagar) som var pre-symptomatiska med SMA, fick 88 % autonom ambulering och 100 % överlevde utan permanent ventilation; i en tidigare studie med ENDEAR (NCT02193074), som inkluderade patienter som var postsymptomatiska med SMA, fick 0 % autonom ambulation och 61 % överlevde utan permanent ventilation. Data från en Zolgensma-studie SPR1NT (NCT03505099), som på liknande sätt inkluderade patienter (≤42 dagar) som var pre-symptomatiska med SMA, har också betonat värdet av tidig behandling. Sedan behandlingsstart efter tidig genetisk diagnostik har SPR1NT-patienter visat större förbättringar i kliniska motoriska bedömningar (CHOP-INTEND) jämfört med de som inkluderades och behandlades postsymptomatiskt i Zolgensmas tidigare studie, START (NCT02122952). Vidare har inga SPR1NT-patienter behövt andningsstöd, och alla har visat åldersanpassad motorisk utveckling sedan presymptomatisk behandlingsstart. Detta händer aldrig hos post-symptomatiska patienter. En Risdiplam-studie, RAINBOWFISH (NCT03779334), som registrerar genetiskt diagnostiserade, presymptomatiska patienter (≤42 dagar), pågår också för närvarande. Sammantaget betonar dessa studier vikten av tidig diagnos av SMA, ett nyckelsteg för att underlätta pre-symptomatisk behandling.

Preklinisk diagnos via nyföddsscreening SMA upptäcks och diagnostiseras vanligtvis kliniskt, ofta långt efter sjukdomsprogression, och endast med början av symtom. För att övervinna dessa diagnostiska förseningar som rutinmässigt placerar patienter utanför de mest effektiva behandlingsfönstren, måste man lita på molekylärgenetiska tester för SMA-diagnos. Globalt har genetiska screeningprogram för nyfödda för SMA ökat befolkningens tillgång till snabb diagnos och behandling av SMA. Dessa tidslinjer överensstämmer med de mest effektiva behandlingsfönsterna, och betonar effektiviteten av att använda detta folkhälsoverktyg i pre-symptomatisk diagnos och behandling av SMA. Denna motivering har gett drivkraften till flera SMA-screeningstudier för nyfödda i Australien, Italien, Tyskland och södra Belgien, såväl som officiella program i 31 stater i USA, Nederländerna och Taiwan. Dessa studier har tillsammans visat upptaget och genomförbarheten av populationsbaserad screening av nyfödda för SMA. Studier har rapporterat en acceptansgrad på >99 % (närmade sig mödrar som samtyckte till att delta) med en opt-in-strategi och 100 % med en opt-out-strategi; En studie registrerade en acceptansgrad på 93,03 % på tre sjukhusplatser även innan en för närvarande godkänd behandling fanns tillgänglig. Dessa studier har också visat genomförbarheten av genetiska screeningprocesser för nyfödda för att på ett tillförlitligt sätt identifiera nyfödda som kommer att utveckla SMA, och rapporterar specificitetsfrekvenser (andel av korrekta negativa diagnoser) på 100 % i Belgien, 100 % i Taiwan och 100 % i delstaten New York.

Molekylärgenetiska verktyg för att diagnostisera SMA är väletablerade, och screening av nyfödda blodfläckar, en internationellt etablerad folkhälsoåtgärd, utförs rutinmässigt i Storbritannien för att upptäcka nyfödda som drabbats av medfödda sjukdomar. Med tanke på dessa punkter, och med tidigare studier som visar acceptansen och genomförbarheten av screeningprocesser för nyfödda för SMA på andra håll globalt, ger dessa överväganden tillsammans ett starkt skäl för att utvärdera liknande studieresultat för genetisk screening av SMA för nyfödda i en pilot i Storbritannien. Viktigt är att denna studie har utformats, som en första prioritet, för att fastställa dess förmåga att genomföras utan att störa det officiella Newborn Screening-programmet (NBS).

STUDIEDESIGN Detta är en prospektiv, observationell, befolkningsscreeningsstudie utformad för att utvärdera upptaget, tillförlitligheten och genomförbarheten av nyföddscreening för SMA i en brittisk NBS-väg i Thames Valley, med målet att underlätta tidig diagnos och behandling av SMA. Denna studie kommer att registrera nyfödda vars mamma är i sin andra eller tredje trimestern av graviditeten (≥18 veckors graviditet), och fram till de är 28 dagar efter förlossningen.

Som en del av standarden, NHS nyfödda blodfläckscreening-program, testas nyfödda rutinmässigt för nio behandlingsbara metabola och hormonella störningar. För dessa tester samlas några droppar blod, samlat från en nyfödds ven eller häl, på provtagningspapper (Guthrie-kortet), normalt inom en vecka efter födseln. För nyfödda i denna studie kommer testning av deras prover att utföras och bearbetas vid Oxford Neonatal Screening Laboratory vid Oxford University Hospitals NHS Trust (som tillhandahåller provbehandling för all neonatal och antenatal screening i Thames Valley). Särskilt samtycke från deras mödrar kommer att tillåta användning av deras återstående blodfläcksprover för deras genetiska screening av SMA. Inga ytterligare blodprover kommer att krävas.

Provbearbetningsmetoden kommer att kräva ingen studiespecifik provtagning och ingen ytterligare provtagning från den nyfödda utöver standardinsamlingen av neonatal blod som utförs för det nationella NHS-programmet för screening av nyfödda blodfläckar. Eftersom det nyfödda barnet skulle inkluderas i studien före detta blodprovsprocedur, kommer provet som genereras från denna rutinprocedur att användas. I enlighet med normal praxis kommer deras prov av torkade blodfläckar (Guthrie-kort) att levereras till Oxford Neonatal Screening Laboratory vid John Radcliffe Hospital, där ett automatiserat instrument kommer att "stansa" ut små skivor från de torkade blodfläckarna för användning i en utbud av rutintest för det nationella NHS-programmet för screening av nyfödda blodfläckar. För nyfödda som följer detta bearbetningsprotokoll är det enda ytterligare steget som vidtas för denna studie, utöver rutinmässig praxis, att "stansa" en extra skiva från ledig kapacitet på kortet för den efterföljande genetiska testningen för SMA. Detta studieprov kommer därefter att levereras till NHS Oxford Regional Genetics Laboratories vid Churchill Hospital för DNA-extraktion och genetisk testning.