入院中の COVID-19 患者におけるカシリビマブとイムデビマブの併用、レムデシビルとファビプラビルの有効性と安全性を比較する臨床研究

I.はじめに

1.1。 COVID-19 の概要と分類

COVID-19 は、重症急性呼吸器症候群コロナ ウイルス 2 (SARS CoV-2) によって引き起こされる感染性ウイルス性疾患であり、世界中の多くの人々に高い死亡率をもたらしています。 COVID-19 感染は次のように分類されています。

1. 軽度の病気: COVID-19 のさまざまな徴候や症状 (例: 発熱、咳、喉の痛み、倦怠感、頭痛、筋肉痛、吐き気、嘔吐、下痢、味覚や嗅覚の喪失) のいずれかがあるが、そうでない人息切れ、呼吸困難、または異常な胸部画像があります。
2. 中程度の病気: 臨床評価または画像検査で下気道疾患の証拠を示し、海面での室内空気の酸素飽和度 (SpO2) が 94% 以上の個人。
3. 重度の病気: 酸素の飽和圧 (SpO2) が海抜 0 メートルの部屋の空気で 94% 未満、酸素の動脈分圧と吸気酸素の割合 (PaO2/FiO2) の比が 300 mm Hg 未満、呼吸回数が 30 を超える個人呼吸/分、または肺浸潤 > 50%。
4. 重篤な病気: 呼吸不全、敗血症性ショック、および/または複数の臓器機能不全を患っている個人。

Covid-19 パンデミックは、2020 年から現在に至るまで、この危機の解決策を見つけるための研究活動を刺激しています。 2021年を迎え、COVID-19に対する薬物療法は様々な進歩を遂げています。

1.2. COVID-19 の治療に使用される標準的で物議をかもしている抗ウイルス薬 (レムデシビルとファビプラビル)

COVID-19 の治療に使用される抗ウイルス薬に関して、レムデシビルは COVID-19 に対する標準的な抗ウイルス薬であり、軽度、中等度、重度、および重篤な入院中の COVID-19 患者の治療のために食品医薬品局 (FDA) によって承認されています。 ファビプラビル、イベルメクチン、ニタゾキサニド、ヒドロキシクロロキン、リバビリンなど、物議を醸す抗ウイルス活性を示した他の薬剤があります。 ファビプラビルは、軽度および中等度の COVID-19 外来患者の治療に使用される標準的な抗ウイルス薬になりました。

1.3。 COVID-19 治療のための免疫療法の進歩

最近では、2020 年末に、ウイルス抗原を標的とする免疫療法が開発されました。 図 1 は、能動免疫療法と受動免疫療法の 2 種類の免疫療法を示しています。 能動免疫療法とは、ワクチン接種などにより、ウイルスに対する抗体を産生するように身体を強化することです。 受動免疫療法では、ウイルスに対して特異的に作用する抗体を調製して直接投与するか、血漿などの抗体を含む製品を投与します。

これらの抗体が抗ウイルスとして機能する標的は 3 つあります。

1. ウイルスの付着と侵入を防ぐ抗体
2. ウイルスの複製と転写を阻害する抗体
3. 免疫系応答のさまざまな段階を妨げる抗体 表 1 には、COVID-19 の治療とその標的のために調査中のさまざまな種類の抗体が含まれています。

1.4。 COVID-19に対する抗体カクテルとしてのカシリビマブとイムデビマブ

本研究での研究のポイントは、REGN3048-3051(カシリビマブとイムデビマブ)を含む抗体カクテルです。REGN3048とREGN3051は、ウイルス粒子表面のスパイク糖タンパク質を標的とするヒトモノクローナル抗体であり、アンギオテンシン変換を介してヒト細胞へのウイルスの侵入を防ぎます。酵素2（ACE2）受容体であり、有望な抗ウイルス活性を示しており、COVID患者での利点を証明するにはさらなる調査が必要です.

REGN3048-3051 に関する以前の研究では、この抗体カクテルの有効性と安全性の両方が、低用量 (REGN-COV2 の 2.4 g) または高用量 (REGN-COV2 の 8.0 g) の両方で COVID-19 の外来治療で証明されていると述べられています。プラセボに対して、有効性は次のように測定されます

1. ウイルス学的有効性 患者のウイルス量のベースラインから 7 日目までの時間加重平均変化 (log10 スケール)。
2. 臨床効果 7日目に1回以上の通院があり、症状が相殺されている患者の割合

安全性は、注入関連および過敏反応を経験した治療患者の割合、および重大で予期しない副作用の発生率として測定されます。

この以前の研究は、血清反応陰性の外来患者（ウイルスに対する抗体を産生する免疫応答がまだ発達していない）およびベースラインのウイルス量が多い外来患者では、有効性がより大きく、より明白であると結論付けました.

現在、これらの新しい抗体カクテルのデータが利用可能です。 米国 FDA は、成人および小児科の外来患者 (12 歳以上 40 kg 以上) の軽度および中等度の COVID-19 の治療および暴露後予防におけるカシリビマブとイムデビマブの併用の緊急使用承認 (EUA) を許可しています。 SARS-CoV-2 ウイルスの直接検査で PCR 陽性の結果があり、入院または死亡を必要とする重度の COVID-19 に進行するリスクが高い人..

対照的に、REGN3048 と REGN3051 はまだ患者への使用が承認されていません。

• COVID-19 が原因で入院している、または
• COVID-19 により酸素療法が必要な方、OR
• COVID-19 に関連しない基礎疾患が原因で慢性酸素療法を受けている患者の中で、COVID-19 によるベースライン酸素流量の増加が必要な患者 (FDA, 2021)。

現在、カシリビマブとイムデビマブは承認された治験用抗体です。これらの使用により、これまで報告されていなかった深刻で予期しない副作用が発生する可能性があります。

確認された有害作用には、過敏症および注入関連反応が含まれます。この研究では、静脈内 (I.V) 注入と皮下 (S.C) 注入の間に安全性プロファイルに違いがないことを示しています。 妊娠中および授乳中の母親の使用に関するデータはまだ不十分です. また、データは、肝臓および腎臓の患者における投与量の調整をサポートしていません。

この抗体の組み合わせは、単回静脈内投与後、両方の抗体の半減期が約 25 ～ 37 日の線形薬物動態に従います。 排泄に関しては、この組み合わせは肝臓のシトクロム酵素によって代謝されず、腎臓からも排泄されません。

抗体カクテルで行われた以前の研究の制限は次のとおりです。

1. フォローアップ期間が短い
2. 死亡率などの臨床的に関連する結果はあまり使用されていません
3. 炎症マーカーのウイルス負荷を低下させる抗ウイルス効果の長期効果は研究されていません。
4. 入院患者を含まない非入院患者のみを対象に実施された研究（試験は外来患者のみで実施され、入院患者は対象外）

Ⅱ．研究の目的:

1. 中等度、重度、または重篤な COVID19 の入院患者における 28 日死亡率の低下における抗体カクテル (カシリビマブおよびイムデビマブ) の有効性を、標準的な抗ウイルス療法と比較して評価すること
2. 過敏症および注入関連反応またはその他の重大な副作用をモニタリングすることにより、標準的な抗ウイルス療法と比較して抗体カクテル（カシリビマブおよびイムデビマブ）の安全性を評価する

III.患者と人口

抗ウイルス療法の適応がある 265 人の COVID-19 PCR で確認された患者がこの研究に含まれ、3 つのグループに無作為化 (2:1:1) されます。

1. グループA：REGN3048-3051（抗体カクテル（カシリビマブとイムデビマブ））
2. グループB：レムデシビル
3. C群：ファビプラビル

この研究の母集団は、マンスーラ大学の隔離病院に入院している患者です。

含まれる患者からの書面によるインフォームドコンセントを含むコンピューターファイルが提供されます。 紙は、感染の伝染を避けるために、患者またはその家族による同意を提供するためのツールにはなりません。

IV.介入

この研究に含まれる集団は、抗体カクテルまたは標準的な抗ウイルス療法（レムデスビル、ファビプラビル）のいずれかを受けるために、1：2：2の比率で3つのグループに割り当てられます。

グループAの患者は、REGN3048-3051（抗体カクテル（カシリビマブおよびイムデビマブ））を、250mlの0.9％塩化ナトリウム溶液で希釈した低用量レジメン1.2gm（1200mgの複合抗体）で30〜60分間の単回IV注入として受け取ります。

グループ B の患者はレムデシビルを受け取ります。

1 日目 (負荷用量): 200 mg (100 mg バイアル 2 本) を 500 ml で希釈した 0.9% 塩化ナトリウム溶液を 60 分かけて点滴静注 2 ～ 5 日目または 2 ～ 10 日目 (維持用量): 250 ml 中 100 mg (100 mg バイアル 1 本) 0.9% 塩化ナトリウム溶液を 30 分かけて点滴静注

グループ C の患者はファビプラビルを受け取ります。

1 日目 (負荷用量): 1600 mg (8 錠) または 1800 mg (9 錠) 経口またはライル チューブ / 12 時間 2-5 日目または 2-10 日目 (維持用量): 600 mg (3 錠) または 800 mg (4 錠) 経口またはライルチューブ / 12 時間

患者は、医師、臨床薬剤師、看護師によって標準的なケアを受け、エジプトの COVID-19 治療プロトコルに従って指導されます。

5. 方法

この研究のタイプは単盲検の非 RCT であり、新薬の有効性と安全性を報告するための第 IV 相臨床試験 (市販後研究) と見なされます。

PubMed 検索ツールを使用して、COVID-19 の治療における開発された免疫療法の有効性と安全性をテストするために実行された臨床研究を検索し、COVID-19 に対する抗ウイルスとして開発された抗体に焦点を当て、REGN-COV2、REGN-COV2、中和抗体カクテルは、2021 年 1 月 21 日にニュー イングランド ジャーナル オブ メディスンに掲載された、これまでの唯一の臨床研究 (REGN-COV2、Covid-19 の外来患者における中和抗体カクテル) で選択されました。

データを取得するために使用されるもう 1 つのリソースは、医療提供者向けのファクト シート - カシリビマブおよびイムデビマブの EUA であり、この抗体カクテルの使用に関する臨床データを提供します。 文末引用ソフトウェアは、参考文献の引用に使用されます。