Klinische Studie zum Vergleich der Wirksamkeit und Sicherheit der Kombination aus Casirivimab und Imdevimab, Remdesivir und Favipravir bei hospitalisierten COVID-19-Patienten

I. EINLEITUNG

1.1. COVID-19 Übersicht und Klassifizierung

COVID-19 ist eine infektiöse Viruserkrankung, die durch das schwere akute respiratorische Syndrom-Coronavirus 2 (SARS CoV-2) verursacht wird und eine große Anzahl von Menschen auf der ganzen Welt mit hoher Sterblichkeitsrate befallen hat. COVID-19-Infektion wurde klassifiziert als:

1. Leichte Erkrankung: Personen, die eines der verschiedenen Anzeichen und Symptome von COVID-19 haben (z. B. Fieber, Husten, Halsschmerzen, Unwohlsein, Kopfschmerzen, Muskelschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Durchfall, Geschmacks- und Geruchsverlust), aber nicht Kurzatmigkeit, Dyspnoe oder abnormale Brustbildgebung haben.
2. Mittelschwere Erkrankung: Personen, die während der klinischen Untersuchung oder Bildgebung Anzeichen einer Erkrankung der unteren Atemwege zeigen und die eine Sauerstoffsättigung (SpO2) von ≥94 % in der Raumluft auf Meereshöhe aufweisen.
3. Schwere Erkrankung: Personen mit einem Sauerstoffsättigungsdruck (SpO2) < 94 % der Raumluft auf Meereshöhe, einem Verhältnis des arteriellen Sauerstoffpartialdrucks zum Anteil des eingeatmeten Sauerstoffs (PaO2/FiO2) < 300 mm Hg, einer Atemfrequenz > 30 Atemzüge/min oder Lungeninfiltrate >50 %.
4. Kritische Erkrankung: Personen mit Atemstillstand, septischem Schock und/oder Funktionsstörungen mehrerer Organe.

Die Covid-19-Pandemie stimuliert die Forschungsarbeiten, um ab dem Jahr 2020 bis heute eine Lösung für diese Krise zu finden. Mit dem Ende des Jahres 2021 wurden verschiedene Fortschritte in der Pharmakotherapie gegen COVID-19 erzielt.

1.2. Standard- und umstrittene Virostatika zur Behandlung von COVID-19 (Remdesivir und Favipravir)

In Bezug auf antivirale Medikamente, die bei der Behandlung von COVID-19 verwendet werden, ist Remdesivir ein Standard-Antivirusmittel gegen COVID-19 und wurde von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung von leichten, mittelschweren, schweren und kritischen COVID-19-Patienten im Krankenhaus zugelassen. Andere Medikamente haben eine umstrittene antivirale Aktivität gezeigt, darunter: Favipravir, Ivermectin, Nitazoxanid, Hydroxychloroquin, Ribavirin. Favipravir wurde zu einem Standard-Antivirenmittel, das zur Behandlung von ambulanten Patienten mit leichter und mittelschwerer COVID-19-Erkrankung eingesetzt wird.

1.3. Fortschritte in der Immuntherapie zur Behandlung von COVID-19

Vor kurzem, Ende 2020, hat sich eine Immuntherapie entwickelt, die auf das Virusantigen abzielt. Abbildung 1 zeigt zwei Arten der Immuntherapie, die aktive und passive Immuntherapie umfassen. Die aktive Immuntherapie soll den Körper dazu anregen, Antikörper gegen das Virus zu produzieren, wie bei einer Impfung. Die passive Immuntherapie umfasst die direkte Verabreichung von präparierten Antikörpern, die spezifisch gegen Viren wirken, oder die Verabreichung von Produkten, die Antikörper wie Plasma enthalten.

Es gibt drei Ziele für diese Antikörper, um als antiviral zu wirken, einschließlich:

1. Antikörper, die das Anhaften und Eindringen des Virus verhindern
2. Antikörper, die die Virusreplikation und -transkription hemmen
3. Antikörper, die verschiedene Schritte der Reaktion des Immunsystems behindern Tabelle 1 enthält verschiedene Arten von Antikörpern, die zur Behandlung von COVID-19 und ihren Zielen untersucht werden.

1.4. Casirivimab und Imdevimab als Antikörpercocktail gegen COVID-19

In der vorliegenden Studie konzentriert sich die Forschung auf einen Antikörpercocktail, einschließlich REGN3048-3051 (Casirivimab und Imdevimab). REGN3048 und REGN3051 sind menschliche monoklonale Antikörper, die auf das Spike-Glykoprotein auf der Oberfläche von Viruspartikeln abzielen und so den Eintritt von Viren in menschliche Zellen durch die Angiotensin-Umwandlung verhindern Enzym 2(ACE2)-Rezeptor und haben eine vielversprechende antivirale Aktivität gezeigt und erfordern weitere Untersuchungen, um ihren Nutzen bei COVID-Patienten nachzuweisen.

In früheren Studien zu REGN3048-3051 wurde erwähnt, dass sowohl die Wirksamkeit als auch die Sicherheit dieses Antikörpercocktails bei der ambulanten Behandlung von COVID-19 sowohl in niedriger (2,4 g REGN-COV2) als auch in hoher (8,0 g REGN-COV2) Dosis im Vergleich nachgewiesen wurden zu Placebo, Wirksamkeit wird als gemessen

1. Virologische Wirksamkeit Zeitgewichtete durchschnittliche Veränderung der Viruslast vom Ausgangswert bis Tag 7 (log10-Skala) beim Patienten.
2. Klinische Wirksamkeit Prozentsatz der Patienten mit einem oder mehreren ärztlich betreuten Besuchen und Symptomausgleich am Tag 7

Die Sicherheit wird gemessen als Prozentsatz der behandelten Patienten, bei denen infusionsbedingte Reaktionen und Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sowie als Häufigkeit schwerwiegender und unerwarteter Nebenwirkungen.

Diese frühere Studie kam zu dem Schluss, dass die Wirksamkeit bei ambulanten seronegativen Patienten (deren Immunantwort noch nicht entwickelt ist, um Antikörper gegen das Virus zu produzieren) und bei ambulanten Patienten mit hoher Viruslast größer und offensichtlicher ist.

Jetzt sind Daten für diese neuen Antikörper-Cocktails verfügbar. Die US-amerikanische FDA hat eine Notfallgenehmigung (Emergency Use Authorization, EUA) für die Kombination Casirivimab und Imdevimab zur Behandlung und Postexpositionsprophylaxe von leichtem und mittelschwerem COVID-19 bei Erwachsenen und ambulanten pädiatrischen Patienten (über 12 Jahre und mindestens 40 kg) erteilt. mit positiven PCR-Ergebnissen direkter SARS-CoV-2-Virustests und die ein hohes Risiko für eine Progression zu schwerem COVID-19 haben, das einen Krankenhausaufenthalt erfordert oder zum Tod führt.

Im Gegensatz dazu sind REGN3048 und REGN3051 noch nicht für die Anwendung bei Patienten zugelassen:

• die aufgrund von COVID-19, ODER, ins Krankenhaus eingeliefert werden
• die aufgrund von COVID-19 eine Sauerstofftherapie benötigen, OR
• die aufgrund von COVID-19 bei Patienten, die eine chronische Sauerstofftherapie erhalten, aufgrund einer zugrunde liegenden nicht-COVID-19-bedingten Komorbidität eine Erhöhung der Ausgangs-Sauerstoffflussrate benötigen (FDA, 2021).

Jetzt sind Casirivimab und Imdevimab zugelassene Prüfantikörper. Schwerwiegende und unerwartete Nebenwirkungen können auftreten, die zuvor bei ihrer Verwendung nicht berichtet wurden.

Bestätigte Nebenwirkungen umfassen Überempfindlichkeit und infusionsbedingte Reaktionen, und die Studie hat gezeigt, dass es keinen Unterschied im Sicherheitsprofil zwischen intravenöser (i.v.) Infusion und subkutaner (s.c.) Injektion gibt. Daten zur Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit sind noch unzureichend. Außerdem stützen die Daten keine Dosisanpassung bei Leber- und Nierenpatienten.

Diese Antikörperkombination folgt nach intravenöser Einzeldosis einer linearen Pharmakokinetik mit einer Halbwertszeit von etwa 25 bis 37 Tagen für beide Antikörper. Hinsichtlich der Elimination wird diese Kombination nicht durch Cytochromenzyme der Leber metabolisiert und nicht über die Nieren ausgeschieden.

Zu den Einschränkungen der vorherigen Studie, die mit Antikörpercocktail durchgeführt wurde, gehören:

1. kurze Dauer der Nachverfolgung
2. nicht viele klinisch relevante Ergebnisse wie die Sterblichkeitsrate verwendet
3. Die Langzeitwirkung der antiviralen Wirksamkeit bei der Senkung der Viruslast auf Entzündungsmarker wurde nicht untersucht.
4. Die Studie wurde nur an nicht im Krankenhaus behandelten Patienten durchgeführt und schloss keine Krankenhauspatienten ein (die Studie wird nur an ambulanten Patienten und nicht an stationären Patienten durchgeführt)

II. ZIEL DER STUDIE:

1. Bewertung der Wirksamkeit eines Antikörper-Cocktails (Casirivimab und Imdevimab) im Vergleich zu einer antiviralen Standardtherapie bei der Reduzierung der 28-Tage-Sterblichkeit bei Krankenhauspatienten mit mittelschwerem, schwerem oder kritischem COVID19
2. Bewertung der Sicherheit des Antikörper-Cocktails (Casirivimab und Imdevimab) im Vergleich zur antiviralen Standardtherapie durch Überwachung von Überempfindlichkeits- und infusionsbedingten Reaktionen oder anderen signifikanten Nebenwirkungen

III. PATIENTEN UND BEVÖLKERUNG

265 COVID-19-PCR-bestätigte Patienten mit Indikation für eine antivirale Therapie werden in diese Studie aufgenommen und in 3 Gruppen randomisiert (2:1:1).

1. Gruppe A: REGN3048-3051 (Antikörper-Cocktail (Casirivimab und Imdevimab))
2. Gruppe B: Remdesivir
3. Gruppe C: Favipravir

Bei dieser Studie handelt es sich um Patienten, die in einem isolierten Krankenhaus der Mansoura-Universität stationär aufgenommen wurden.

Eine Computerdatei mit einer schriftlichen Einverständniserklärung der eingeschlossenen Patienten wird bereitgestellt. Papier wird kein Instrument sein, um Patienten oder ihre Angehörigen dazu zu bringen, die Übertragung von Infektionen zu vermeiden.

IV. INTERVENTIONEN

Die in diese Studie eingeschlossene Population wird in 3 Gruppen mit einem Verhältnis von 1:2:2 eingeteilt, um entweder einen Antikörpercocktail oder eine antivirale Standardtherapie (Remdesvir, Favipravir) zu erhalten.

Patienten der Gruppe A erhalten REGN3048-3051 (Antikörper-Cocktail (Casirivimab und Imdevimab)) in einem Niedrigdosis-Schema mit 1,2 g (1200 mg kombinierter Antikörper), verdünnt in 250 ml 0,9 %iger Natriumchloridlösung, als einzelne intravenöse Infusion über 30-60 Minuten.

Patienten der Gruppe B erhalten Remdesivir:

Tag 1 (Aufsättigungsdosis): 200 mg (zwei 100-mg-Durchstechflaschen), verdünnt in 500 ml 0,9 %iger Natriumchloridlösung, infundiert i.v. über 60 Minuten Tag 2-5 oder Tag 2-10 (Erhaltungsdosis): 100 mg (eine 100-mg-Durchstechflasche) in 250 ml 0,9 %ige Natriumchloridlösung, intravenös über 30 Minuten infundiert

Patienten der Gruppe C erhalten Favipravir:

Tag 1 (Ladedosis): 1600 mg (8 Tabletten) oder 1800 mg (9 Tabletten) oral oder in Ryle-Tube / 12 Stunden Tag 2-5 oder Tag 2-10 (Erhaltungsdosis): 600 mg (3 Tabletten) oder 800 mg (4 Tabletten) oral oder in Ryle-Tube / 12 Stunden

Die Patienten werden von Ärzten, klinischen Apothekern, Krankenschwestern und gemäß dem ägyptischen COVID-19-Behandlungsprotokoll gemäß dem Behandlungsstandard behandelt.

V. METHODE

Die Art dieser Studie ist einfach verblindet, nicht-RCT und wird als klinische Phase-IV-Studie (Post-Marketing-Studie) betrachtet, um die Wirksamkeit und Sicherheit neuer Arzneimittel zu berichten.

Wir verwenden das PubMed-Suchtool, um klinische Studien zu finden, die durchgeführt wurden, um die Wirksamkeit und Sicherheit der entwickelten Immuntherapie bei der Behandlung von COVID-19 mit etwa 4.000 Ergebnissen zu testen, wobei wir uns auf Antikörper konzentrierten, die als antiviral gegen COVID-19 entwickelt wurden, wobei nur 70 Ergebnisse erzielt wurden, von denen REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail wird mit seiner bisher einzigen klinischen Studie ausgewählt (REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19), die am 21. Januar 2021 im New England Journal of Medicine veröffentlicht wird.

Eine weitere Ressource, die zum Abrufen von Daten verwendet wird, ist das Datenblatt für Gesundheitsdienstleister – EUA von Casirivimab und Imdevimab, das klinische Daten über die Verwendung dieses Antikörpercocktails enthält. Die Zitiersoftware Endnote wird zum Zitieren von Referenzen verwendet.