코로나19 입원 환자에서 카시리비맙과 임데비맙 병용, 렘데시비르와 파비프라비르의 효능과 안전성을 비교하기 위한 임상 연구

I. 서론

1.1. COVID-19 개요 및 분류

COVID-19는 중증급성호흡기증후군-코로나바이러스 2(SARS CoV-2)로 인한 감염성 바이러스 질환으로 전 세계적으로 많은 사람들에게 높은 사망률을 보이고 있습니다. COVID-19 감염은 다음과 같이 분류되었습니다.

1. 가벼운 질병: COVID-19의 다양한 징후 및 증상(예: 발열, 기침, 인후염, 불쾌감, 두통, 근육통, 메스꺼움, 구토, 설사, 미각 및 후각 상실)이 있지만 그렇지 않은 개인 숨가쁨, 호흡 곤란 또는 비정상적인 흉부 영상이 있습니다.
2. 중등도 질병: 임상 평가 또는 영상 촬영 중에 하부 호흡기 질환의 증거를 보이고 해수면의 실내 공기에서 산소 포화도(SpO2)가 94% 이상인 개인.
3. 중증 질환: 해수면에서 실내 공기의 산소포화압(SpO2) <94%, 흡기 산소 비율(PaO2/FiO2)에 대한 산소의 동맥 분압 비율 <300mmHg, 호흡 빈도 >30인 개인 호흡/분 또는 폐 침윤 >50%.
4. 중대한 질병: 호흡 부전, 패혈성 쇼크 및/또는 다발성 장기 기능 장애가 있는 개인.

Covid-19 전염병은 2020년부터 지금까지 이 위기에 대한 해결책을 찾기 위한 연구 작업을 자극합니다. 2021년이 끝나감에 따라 COVID-19에 대한 약물 요법의 다양한 발전이 나타났습니다.

1.2. COVID-19 치료에 사용되는 표준 항바이러스제 및 논란의 여지가 있는 항바이러스제(렘데시비르 및 파비프라비르)

COVID-19 치료에 사용되는 항바이러스제와 관련하여 Remdesivir는 COVID-19에 대한 표준 항바이러스제이며 경증, 중등도, 중증 및 위중한 COVID-19 입원 환자 치료를 위해 식품의약국(FDA)의 승인을 받았습니다. 논란의 여지가 있는 항바이러스 활동을 보인 다른 약물로는 favipravir, ivermectin, nitazoxanide, hydroxychloroquine, ribavirin이 있습니다. Favipravir는 경증 및 중등도 COVID-19 외래 환자 치료에 사용되는 표준 항바이러스제가 되었습니다.

1.3. COVID-19 치료를 위한 면역 요법의 발전

최근 2020년 말에는 바이러스 항원을 표적으로 하는 면역요법이 개발되었다. 그림 1은 능동 및 수동 면역 요법을 포함하는 두 가지 유형의 면역 요법을 보여줍니다. 능동 면역 요법은 백신 접종과 같이 바이러스에 대한 항체를 생성하도록 신체를 강화하는 것입니다. 수동 면역 요법은 바이러스에 특이적으로 작용하는 준비된 항체를 직접 투여하거나 혈장과 같은 항체를 함유한 제품을 투여하는 것입니다.

이러한 항체가 항바이러스제 역할을 하는 세 가지 표적은 다음과 같습니다.

1. 바이러스 부착 및 침입을 방지하는 항체
2. 바이러스 복제 및 전사를 억제하는 항체
3. 면역 체계 반응의 다양한 단계를 방해하는 항체 표 1에는 COVID-19 치료를 위해 조사 중인 다양한 유형의 항체와 그 표적이 포함되어 있습니다.

1.4. COVID-19에 대한 항체 칵테일로서의 Casirivimab 및 Imdevimab

본 연구에서 연구의 포인트는 REGN3048-3051(카시리비맙 및 임데비맙)을 포함하는 항체 칵테일이다. REGN3048 및 REGN3051은 바이러스 입자 표면의 스파이크 당단백질을 표적으로 하는 인간 단일클론 항체로서 안지오텐신 전환을 통해 바이러스가 인간 세포로 유입되는 것을 방지한다. 효소 2(ACE2) 수용체, 그리고 유망한 항바이러스 활동을 보여주었고 COVID 환자에서 그들의 이점을 입증하기 위한 추가 조사가 필요합니다.

REGN3048-3051에 대한 이전 연구에서는 이 항체 칵테일의 효능과 안전성이 COVID-19 외래 환자 치료에서 저용량(REGN-COV2 2.4g) 또는 고용량(REGN-COV2 8.0g) 모두에서 입증되었다고 언급했습니다. 위약에 대한 효능은 다음과 같이 측정됩니다.

1. 바이러스 효능 기준선에서 환자의 7일(log10 척도)까지 바이러스 부하의 시간 가중 평균 변화.
2. 임상 효능 7일째에 1회 이상의 의학적 방문 및 증상 상쇄가 있는 환자의 백분율

안전성은 주입 관련 반응 및 과민 반응을 경험한 치료받은 환자의 백분율 및 임의의 심각하고 예상하지 못한 부작용의 발생률로 측정됩니다.

이 이전 연구는 혈청 음성 외래 환자(바이러스에 대한 항체를 생산하기 위한 면역 반응이 아직 개발되지 않은 환자)와 기준선 바이러스 부하가 높은 외래 환자에서 효능이 더 크고 더 분명하다고 결론지었습니다.

이제 이러한 새로운 항체 칵테일에 대한 데이터를 사용할 수 있습니다. 미국 FDA는 성인 및 소아과 외래 환자(12세 이상 및 40kg 이상)의 경증 및 중등도 COVID-19의 치료 및 노출 후 예방에서 카시리비맙 및 임데비맙 조합에 대한 긴급 사용 승인(EUA)을 허용했습니다. 직접 SARS-CoV-2 바이러스 검사에서 양성 PCR 결과가 있고 입원 또는 사망을 유발하는 중증 COVID-19로 진행될 위험이 높은 사람..

대조적으로 REGN3048 및 REGN3051은 여전히 ​​환자에게 사용하도록 승인되지 않았습니다.

• COVID-19로 인해 입원한 사람, 또는
• COVID-19로 인해 산소 요법이 필요한 사람 또는
• 기저 비COVID-19 관련 동반이환으로 인해 만성 산소 요법을 받는 사람 중 COVID-19로 인해 기준선 산소 유량의 증가가 필요한 사람(FDA, 2021).

현재 카시리비맙과 임데비맙은 승인된 연구용 항체이며 이전에 보고되지 않은 심각하고 예상치 못한 부작용이 발생할 수 있습니다.

확인된 부작용에는 과민증 및 주입 관련 반응이 포함되며 연구 결과 정맥(I.V) 주입과 피하(S.C) 주입 사이에 안전성 프로파일에 차이가 없는 것으로 나타났습니다. 임신 중 및 수유모의 사용에 대한 데이터는 아직 충분하지 않습니다. 또한 데이터는 간 및 신장 환자의 용량 조정을 지원하지 않습니다.

이 항체 조합은 두 항체 모두에 대해 약 25~37일의 반감기로 단일 정맥 투여 후 선형 약동학을 따릅니다. 제거와 관련하여 이 조합은 간 시토크롬 효소에 의해 대사되지 않으며 신장으로 배설되지 않습니다.

항체 칵테일에 대해 수행된 이전 연구의 한계는 다음과 같습니다.

1. 짧은 추적 기간
2. 사망률과 같은 임상 관련 결과를 많이 사용하지 않음
3. 염증 마커에 대한 바이러스 부하를 낮추는 항바이러스 효능의 장기적인 효과는 연구되지 않았습니다.
4. 비입원 환자에 대해서만 수행되었으며 입원 환자는 포함되지 않음(입원 환자가 아닌 외래 환자에 대해서만 시험이 수행됨)

II. 연구 목적:

1. 중등도, 중증 또는 중증 COVID19 입원 환자의 28일 사망률 감소에 있어 표준 항바이러스 요법과 비교하여 항체 칵테일(카시리비맙 및 임데비맙)의 효능을 평가하기 위해
2. 과민 반응 및 주입 관련 반응 또는 기타 유의한 부작용을 모니터링하여 표준 항바이러스 요법과 비교하여 항체 칵테일(카시리비맙 및 임데비맙)의 안전성을 평가합니다.

III. 환자 및 인구

항바이러스 요법 적응증이 있는 265명의 COVID-19 PCR 확진 환자가 본 연구에 포함되어 3개 그룹으로 무작위 배정(2:1:1)됩니다.

1. 그룹 A: REGN3048-3051(항체 칵테일(카시리비맙 및 임데비맙))
2. 그룹 B: 렘데시비르
3. 그룹 C: 파비프라비르

이 연구의 모집단은 만수라 대학의 격리 병원에 입원한 환자입니다.

포함된 환자의 사전 서면 동의가 포함된 컴퓨터 파일이 제공됩니다. 종이는 감염 전파를 피하기 위해 환자나 그 가족이 합의를 제공하는 도구가 되지 않을 것입니다.

IV. 개입

이 연구에 포함된 인구는 항체 칵테일 또는 표준 항바이러스 요법(렘데스비르, 파비프라비르)을 받기 위해 1:2:2 비율로 3개 그룹으로 배정됩니다.

그룹 A 환자는 REGN3048-3051(항체 칵테일(카시리비맙 및 임데비맙))을 250ml 0.9% 염화나트륨 용액에 희석된 저용량 요법 1.2gm(결합 항체 1200mg)로 30-60분에 걸쳐 단일 I.V 주입으로 받습니다.

그룹 B 환자는 Remdesivir를 받게 됩니다.

1일(로딩 용량): 500ml 0.9% 염화나트륨 용액에 희석된 200mg(100mg 바이알 2개) 60분 동안 IV 0.9% 염화나트륨 용액 주입 30분 동안 I.V

그룹 C 환자는 Favipravir를 받게 됩니다.

1일(로딩 용량): 1600mg(8정) 또는 1800mg(9정) 경구 또는 라일관/12시간 2~5일 또는 2~10일(유지 용량): 600mg(3정) 또는 800mg mg(4정) 경구 또는 라일관/12시간

환자는 이집트 COVID-19 치료 프로토콜에 따라 의사, 임상 약사, 간호사로부터 표준 치료를 받게 됩니다.

V. 방법

이 연구의 유형은 단일 맹검 non-RCT이며 신약의 효능과 안전성을 보고하기 위한 제4상 임상 시험(시판 후 연구)으로 간주됩니다.

우리는 PubMed 검색 도구를 사용하여 COVID-19 치료에서 개발된 면역 요법의 효능과 안전성을 테스트하기 위해 수행된 임상 연구를 약 4,000개의 결과로 찾고 COVID-19에 대한 항바이러스로 개발된 항체에 집중하여 REGN-COV2, 중화 항체 칵테일은 2021년 1월 21일 New England Journal of Medicine에 게재된 현재까지 단 하나의 임상 연구(Covid-19 외래 환자에서 REGN-COV2, 중화 항체 칵테일, 중화 항체 칵테일)로 선정되었습니다.

데이터를 얻는 데 사용되는 또 다른 리소스는 이 항체 칵테일의 사용에 대한 임상 데이터를 제공하는 의료 서비스 제공자를 위한 팩트 시트(EUA OF casirivimab 및 imdevimab)입니다. Endnote 인용 소프트웨어는 참조 인용에 사용됩니다.