Klinická studie k porovnání účinnosti a bezpečnosti kasirivimabu a kombinace imdevimabu, remdesiviru a favipraviru u hospitalizovaných pacientů s COVID-19

I. ÚVOD

1.1. Přehled a klasifikace COVID-19

COVID-19 je infekční virové onemocnění způsobené těžkým akutním respiračním syndromem – koronavirem 2 (SARS CoV-2), které postihlo velké množství lidí na celém světě s vysokou úmrtností. Infekce COVID-19 byla klasifikována jako:

1. Mírná nemoc: Jedinci, kteří mají některý z různých příznaků a příznaků COVID-19 (např. horečka, kašel, bolest v krku, malátnost, bolest hlavy, bolest svalů, nevolnost, zvracení, průjem, ztráta chuti a čichu), ale nemají máte dušnost, dušnost nebo abnormální zobrazení hrudníku.
2. Středně těžká nemoc: Jedinci, kteří vykazují známky onemocnění dolních cest dýchacích během klinického hodnocení nebo zobrazování a kteří mají saturaci kyslíkem (SpO2) ≥ 94 % ve vzduchu v místnosti na úrovni moře.
3. Těžká nemoc: Jedinci, kteří mají saturační tlak kyslíku (SpO2) <94 % na vzduchu v místnosti na úrovni moře, poměr arteriálního parciálního tlaku kyslíku k frakci vdechovaného kyslíku (PaO2/FiO2) <300 mm Hg, frekvence dýchání >30 dechů/min nebo plicních infiltrátů >50 %.
4. Kritická nemoc: Jedinci, kteří mají respirační selhání, septický šok a/nebo dysfunkci více orgánů.

Pandemie Covid-19 stimuluje výzkumné práce na nalezení řešení této krize od začátku roku 2020 do současnosti. S koncem roku 2021 se objevily různé pokroky ve farmakoterapii proti COVID-19.

1.2. Standardní a kontroverzní antivirotika používaná při léčbě COVID-19 (Remdesivir a Favipravir)

Pokud jde o antivirotika používaná při léčbě COVID-19, Remdesivir je standardní antivirotikum proti COVID-19 a byl schválen Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu mírných, středně těžkých, těžkých a kritických hospitalizovaných pacientů s COVID-19. Mezi další léky, které prokázaly kontroverzní antivirovou aktivitu, patří: favipravir, ivermektin, nitazoxanid, hydroxychlorochin, ribavirin. Favipravir se stal standardním antivirotikem, který se používá k léčbě mírného a středně těžkého onemocnění COVID-19 ambulantně.

1.3. Pokroky v imunoterapii pro léčbu COVID-19

Nedávno s koncem roku 2020 se vyvinula imunoterapie zaměřená na antigen viru. Obrázek 1 ukazuje dva typy imunoterapie zahrnující aktivní a pasivní imunoterapii. Aktivní imunoterapie má zvýšit produkci protilátek proti viru v těle jako očkováním. Pasivní imunoterapie zahrnuje přímé podávání připravených protilátek působících specificky proti viru nebo podávání produktu obsahujícího protilátky, jako je plazma.

Existují tři cíle pro tyto protilátky, aby fungovaly jako antivirové, včetně:

1. protilátky, které brání uchycení a vstupu viru
2. protilátky, které inhibují replikaci a transkripci viru
3. protilátky, které brání různým krokům reakce imunitního systému Tabulka 1 zahrnuje různé typy protilátek, které jsou zkoumány pro léčbu COVID-19 a jejich cíle.

1.4. Casirivimab a Imdevimab jako koktejl protilátek proti COVID-19

V této studii je cílem výzkumu koktejl protilátek včetně REGN3048-3051 (casirivimab a imdevimab). receptor enzymu 2 (ACE2) a prokázaly slibnou antivirovou aktivitu a potřebu dalšího výzkumu, aby se prokázal jejich přínos u pacientů s COVID.

Předchozí studie o REGN3048-3051 zmínila, že jak účinnost, tak bezpečnost tohoto koktejlu protilátek jsou prokázány u ambulantních pacientů při léčbě COVID-19 v nízké (2,4 g REGN-COV2) nebo vysoké (8,0 g REGN-COV2) dávce při srovnání. k placebu se účinnost měří jako

1. Virologická účinnost Časově vážená průměrná změna od výchozí hodnoty ve virové zátěži do 7. dne (škála log10) u pacienta.
2. Klinická účinnost Procento pacientů s jednou nebo více návštěvami pod dohledem lékaře a symptomy se vyrovnaly v den 7

Bezpečnost se měří jako procento léčených pacientů, u kterých se vyskytly reakce související s infuzí a hypersenzitivní reakce, a výskyt jakýchkoli závažných a neočekávaných nežádoucích účinků.

Tato předchozí studie dospěla k závěru, že účinnost je vyšší a zjevnější u séronegativních ambulantních pacientů (jejichž imunitní odpověď ještě není vyvinuta k produkci protilátek proti viru) a u ambulantních pacientů s vysokou výchozí virovou zátěží.

Nyní jsou k dispozici data pro tyto nové koktejly protilátek. FDA v USA povolila povolení k nouzovému použití (EUA) pro kombinaci kasirivimab a imdevimab v léčbě a postexpoziční profylaxi mírného a středně těžkého onemocnění COVID-19 u dospělých a pediatrických ambulantních pacientů (ve věku nad 12 let a ne méně než 40 kg) s pozitivními výsledky PCR přímého virového testování SARS-CoV-2 a kteří jsou vystaveni vysokému riziku progrese do těžkého COVID-19 vyžadujícího hospitalizaci nebo způsobující smrt.

Naproti tomu REGN3048 a REGN3051 stále nejsou povoleny pro použití u pacientů:

• kteří jsou hospitalizováni kvůli COVID-19, NEBO
• kteří potřebují kyslíkovou terapii kvůli COVID-19, NEBO
• kteří vyžadují zvýšení základního průtoku kyslíku kvůli COVID-19 u pacientů s chronickou oxygenoterapií kvůli základní komorbiditě nesouvisející s COVID-19 (FDA, 2021).

Nyní jsou casirivimab a imdevimab schválenými vyšetřovacími protilátkami. Při jejich použití se mohou vyskytnout závažné a neočekávané nežádoucí účinky, které nebyly dříve hlášeny.

Potvrzené nežádoucí účinky zahrnují přecitlivělost a reakce související s infuzí a studie ukázala, že neexistuje žádný rozdíl v bezpečnostním profilu mezi intravenózní (IV) infuzí a subkutánní (S.C) injekcí. Údaje o užívání během těhotenství a kojící matky jsou zatím nedostatečné. Údaje také nepodporují žádnou úpravu dávkování u pacientů s játry a ledvinami.

Tato kombinace protilátek sleduje lineární farmakokinetiku po jednotlivých intravenózních dávkách s poločasem přibližně 25 až 37 dnů pro obě protilátky. Pokud jde o eliminaci, tato kombinace není metabolizována enzymy jaterního cytochromu a není vylučována ledvinami.

Omezení předchozí studie provedené na protilátkovém koktejlu zahrnují:

1. krátké trvání sledování
2. nepoužívali mnoho klinicky relevantních výsledků, jako je úmrtnost
3. Nebyl studován dlouhodobý účinek antivirové účinnosti při snižování virové zátěže na zánětlivé markery.
4. Studie prováděná pouze na nehospitalizovaných pacientech a nezahrnujících hospitalizovaných pacientech (zkouška se provádí pouze na ambulantních a nikoli hospitalizovaných pacientech)

II. CÍL STUDIE:

1. Zhodnotit účinnost koktejlu protilátek (casirivimab a imdevimab) ve srovnání se standardní antivirovou terapií při snižování 28denní mortality u hospitalizovaných pacientů se středně těžkou, těžkou nebo kritickou COVID19
2. Vyhodnotit bezpečnost koktejlu protilátek (casirivimab a imdevimab) ve srovnání se standardní antivirovou terapií monitorováním hypersenzitivity a reakcí souvisejících s infuzí nebo jiných významných nežádoucích účinků

III. PACIENTI A POPULACE

Do této studie je zahrnuto 265 pacientů potvrzených PCR COVID-19 s indikací k antivirové terapii a budou randomizováni (2:1:1) do 3 skupin

1. Skupina A: REGN3048-3051 (koktejl protilátek (casirivimab a imdevimab))
2. skupina B: Remdesivir
3. skupina C: Favipravir

Populace v této studii jsou pacienti hospitalizovaní v izolaci nemocnice-Mansoura University.

Bude poskytnut počítačový soubor obsahující písemný informovaný souhlas od zahrnutých pacientů. Papír nebude nástrojem pro poskytnutí souhlasu pacientů nebo jejich příbuzných, aby se zabránilo přenosu infekce.

IV. ZÁSAHY

Populace zahrnutá do této studie bude rozdělena do 3 skupin s poměrem 1:2:2, aby dostávala buď protilátkový koktejl nebo standardní antivirovou terapii (remdesvir, favipravir).

Pacienti skupiny A dostanou REGN3048-3051 (Koktejl protilátek (casirivimab a imdevimab)) v režimu nízkých dávek 1,2 g (1200 mg kombinovaných protilátek) naředěných ve 250 ml 0,9% roztoku chloridu sodného jako jediná IV infuze po dobu 30-60 minut.

Pacienti skupiny B dostanou Remdesivir:

Den 1 (nasycovací dávka): 200 mg (dvě 100mg injekční lahvičky) naředěných v 500 ml 0,9% roztoku chloridu sodného infuzí intravenózně po dobu 60 minut Den 2-5 nebo Den 2-10 (udržovací dávka): 100 mg (jedna 100mg injekční lahvička) ve 250 ml 0,9% roztok chloridu sodného podávaný intravenózně po dobu 30 minut

Pacienti skupiny C dostanou Favipravir:

Den 1 (nasycovací dávka): 1600 mg (8 tablet) nebo 1800 mg (9 tablet) perorálně nebo v Ryle tube / 12 hodin Den 2-5 nebo den 2-10 (udržovací dávka): 600 mg (3 tablety) nebo 800 mg (4 tablety) perorálně nebo ve zkumavce Ryle / 12 hodin

Pacientům bude poskytnuta standardní péče od lékařů, klinických farmaceutů, sester a podle egyptského léčebného protokolu COVID-19.

V. ZPŮSOB

Typ této studie je jednoduše zaslepená non-RCT a je považována za klinickou studii fáze IV (postmarketingová studie), která má uvádět účinnost a bezpečnost nového léku.

K vyhledání klinických studií, které byly provedeny za účelem testování účinnosti a bezpečnosti vyvinuté imunoterapie v léčbě COVID-19, používáme vyhledávací nástroj PubMed s přibližně 4 000 výsledky se zaměřením na protilátky vyvinuté jako antivirotika proti COVID-19, přičemž jsme získali pouze 70 výsledků, z nichž REGN-COV2, Neutralizing Antibody Cocktail je vybrán s dosud jedinou klinickou studií (REGN-COV2, a Neutralizing Antibody Cocktail, in Outpatients with Covid-19), která je publikována v New England Journal of Medicine dne 21. ledna 2021.

Dalším zdrojem používaným k získání dat je Fact Sheet for Health Care Providers – EUA OF casirivimab a imdevimab, který poskytuje klinická data o použití tohoto koktejlu protilátek. Citační software Endnote se používá pro citování odkazů.