Estudo Clínico para Comparar Eficácia e Segurança da Combinação de Casirivimab e Imdevimab, Remdesivir e Favipravir em Pacientes Hospitalizados com COVID-19

I. INTRODUÇÃO

1.1. Visão geral e classificação do COVID-19

O COVID-19 é uma doença viral infecciosa causada pelo vírus da síndrome respiratória aguda grave 2 (SARS CoV-2) que afetou um grande número de pessoas em todo o mundo com alta taxa de mortalidade. A infecção por COVID-19 foi classificada como:

1. Doença Leve: Indivíduos que apresentam algum dos vários sinais e sintomas de COVID-19 (por exemplo, febre, tosse, dor de garganta, mal-estar, dor de cabeça, dores musculares, náuseas, vômitos, diarreia, perda de paladar e olfato), mas que não apresentam apresentar falta de ar, dispnéia ou imagem torácica anormal.
2. Doença moderada: Indivíduos que apresentam evidência de doença respiratória inferior durante avaliação clínica ou imagem e que apresentam saturação de oxigênio (SpO2) ≥94% em ar ambiente ao nível do mar.
3. Doença grave: Indivíduos com pressão de saturação de oxigênio (SpO2) <94% em ar ambiente ao nível do mar, relação entre pressão arterial parcial de oxigênio e fração inspirada de oxigênio (PaO2/FiO2) <300 mm Hg, frequência respiratória >30 respirações/min ou infiltrados pulmonares >50%.
4. Doença Crítica: Indivíduos com insuficiência respiratória, choque séptico e/ou disfunções de múltiplos órgãos.

Pandemia de Covid-19 estimula trabalhos de pesquisa para encontrar uma solução para esta crise desde o ano de 2020 até agora. Com o final do ano de 2021, surgiram vários avanços na farmacoterapia contra a COVID-19.

1.2. Antivirais padrão e controversos usados ​​no tratamento de COVID-19 (Remdesivir e Favipravir)

Em relação aos medicamentos antivirais usados ​​no tratamento do COVID-19, o Remdesivir é um antiviral padrão contra o COVID-19 e foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento de pacientes com COVID-19 hospitalizados leves, moderados, graves e críticos. Outros medicamentos que mostraram atividade antiviral controversa incluem: favipravir, ivermectina, nitazoxanida, hidroxicloroquina, ribavirina. Favipravir tornou-se um antiviral padrão que tem sido usado para tratamento de pacientes ambulatoriais leves e moderados com COVID-19.

1.3. Avanços na imunoterapia para o tratamento da COVID-19

Recentemente, no final de 2020, desenvolveu-se a imunoterapia para atingir o antígeno do vírus. A Figura 1 mostra dois tipos de imunoterapia, incluindo imunoterapia ativa e passiva. A imunoterapia ativa é aumentar o corpo para produzir anticorpos contra o vírus como por vacinação. A imunoterapia passiva envolve a administração direta de anticorpos preparados que atuam especificamente contra o vírus ou a administração de produtos contendo anticorpos como o plasma.

Existem três alvos para esses anticorpos funcionarem como antivirais, incluindo:

1. anticorpos que impedem a fixação e entrada do vírus
2. anticorpos que inibem a replicação e transcrição do vírus
3. anticorpos que dificultam várias etapas da resposta do sistema imunológico A Tabela 1 inclui vários tipos de anticorpos em investigação para o tratamento da COVID-19 e seus alvos.

1.4. Casirivimab e Imdevimab como coquetel de anticorpos contra a COVID-19

No presente estudo, o ponto de pesquisa é o coquetel de anticorpos, incluindo REGN3048-3051 (casirivimab e imdevimab). receptor da enzima 2 (ACE2) e mostraram atividade antiviral promissora e precisam de mais investigações para provar seu benefício em pacientes com COVID.

Um estudo anterior sobre REGN3048-3051 mencionou que tanto a eficácia quanto a segurança desse coquetel de anticorpos são comprovadas no tratamento de pacientes ambulatoriais com COVID-19 em doses baixas (2,4 g de REGN-COV2) ou altas (8,0 g de REGN-COV2) quando comparadas ao placebo, a eficácia é medida como

1. Eficácia virológica Alteração média ponderada no tempo desde a linha de base na carga viral até o dia 7 (escala log10) no paciente.
2. Porcentagem de eficácia clínica de pacientes com uma ou mais consultas médicas e sintomas compensados ​​no dia 7

A segurança é medida como a porcentagem de pacientes tratados que apresentam reações relacionadas à infusão e de hipersensibilidade e a incidência de qualquer efeito adverso grave e inesperado.

Este estudo anterior concluiu que a eficácia é maior e mais óbvia em pacientes ambulatoriais soronegativos (cuja resposta imune ainda não está desenvolvida para produzir anticorpos contra o vírus) e com pacientes ambulatoriais com alta carga viral basal.

Agora, os dados estão disponíveis para esses novos coquetéis de anticorpos. A FDA dos EUA permitiu uma Autorização de Uso de Emergência (EUA) para a combinação de casirivimab e imdevimab no tratamento e profilaxia pós-exposição de COVID-19 leve e moderado em pacientes adultos e pediátricos ambulatoriais (mais de 12 anos de idade e não menos de 40 kg) com resultados positivos de PCR do teste viral SARS-CoV-2 direto e que correm alto risco de progressão para COVID-19 grave, exigindo hospitalização ou causando morte.

Em contraste, REGN3048 e REGN3051 ainda não estão autorizados para uso em pacientes:

• que estão hospitalizados devido ao COVID-19, OU
• que necessitam de oxigenoterapia devido a COVID-19, OU
• que requerem um aumento na taxa de fluxo de oxigênio basal devido ao COVID-19 naqueles em oxigenoterapia crônica devido a comorbidade subjacente não relacionada ao COVID-19 (FDA, 2021).

Agora, casirivimab e imdevimab são anticorpos experimentais aprovados. Podem ocorrer efeitos adversos graves e inesperados que não foram relatados anteriormente com seu uso.

Os efeitos adversos confirmados incluem hipersensibilidade e reações relacionadas à infusão e o estudo mostrou que não há diferença no perfil de segurança entre a infusão intravenosa (I.V) e a injeção subcutânea (S.C). Os dados sobre o uso durante a gravidez e amamentação ainda são insuficientes. Além disso, os dados não suportam qualquer ajuste de dose em pacientes hepáticos e renais.

Essa combinação de anticorpos segue farmacocinética linear após suas doses intravenosas únicas com meia-vida de cerca de 25 a 37 dias para ambos os anticorpos. Quanto à eliminação, esta combinação não é metabolizada pelas enzimas do citocromo hepático e não é excretada pelos rins.

As limitações do estudo anterior realizado no coquetel de anticorpos incluem:

1. curta duração de acompanhamento
2. não usou muitos resultados clínicos relevantes, como taxa de mortalidade
3. Não estudou o efeito a longo prazo da eficácia antiviral na redução da carga viral nos marcadores inflamatórios.
4. Estudo realizado apenas em pacientes não hospitalizados e não incluiu pacientes hospitalizados (o estudo é feito apenas em pacientes ambulatoriais e não em pacientes internados)

II. OBJETIVO DO ESTUDO:

1. Avaliar a eficácia do coquetel de anticorpos (casirivimab e imdevimab) em comparação com a terapia antiviral padrão na redução da mortalidade em 28 dias em pacientes hospitalizados com COVID19 moderado, grave ou crítico
2. Avaliar a segurança do coquetel de anticorpos (casirivimab e imdevimab) em comparação com a terapia antiviral padrão, monitorando a hipersensibilidade e reações relacionadas à infusão ou outros efeitos adversos significativos

III. PACIENTES E POPULAÇÃO

265 pacientes confirmados por PCR para COVID-19 com indicação para terapia antiviral foram incluídos neste estudo e serão randomizados (2:1:1) em 3 grupos

1. Grupo A: REGN3048-3051(Coquetel de anticorpos (casirivimab e imdevimab) )
2. grupo B: Remdesivir
3. grupo C: Favipravir

A população deste estudo são os pacientes internados no isolamento do hospital universitário de Mansoura.

Um arquivo de computador contendo um consentimento informado por escrito dos pacientes incluídos será fornecido. O papel não será uma ferramenta para fornecer consentimento aos pacientes ou seus familiares para evitar a transmissão da infecção.

4. INTERVENÇÕES

A população incluída neste estudo será dividida em 3 grupos com proporções de 1:2:2 para receber um coquetel de anticorpos ou terapia antiviral padrão (remdesvir, favipravir).

Os pacientes do grupo A receberão REGN3048-3051 (coquetel de anticorpos (casirivimab e imdevimab)) em regime de baixa dose de 1,2 g (1200 mg de anticorpos combinados) diluído em 250 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% como infusão intravenosa única durante 30-60 minutos.

Os pacientes do Grupo B receberão Remdesivir:

Dia 1 (dose de ataque): 200 mg (dois frascos de 100 mg) diluídos em 500 ml de solução de cloreto de sódio a 0,9% infundida I.V durante 60 minutos Dia 2-5 ou Dia 2-10 (dose de manutenção): 100 mg (um frasco de 100 mg) em 250 ml Solução de cloreto de sódio a 0,9% infundida I.V durante 30 minutos

Os pacientes do grupo C receberão Favipravir:

Dia 1 (dose de ataque): 1600 mg (8 comprimidos) ou 1800 mg (9 comprimidos) por via oral ou em tubo Ryle / 12 horas Dia 2-5 ou dia 2-10 (dose de manutenção): 600 mg (3 comprimidos) ou 800 mg (4 comprimidos) por via oral ou em tubo de Ryle / 12 horas

Os pacientes receberão atendimento padrão por médicos, farmacêutico clínico, enfermeiras e conforme guiado pelo protocolo egípcio de tratamento COVID-19.

V. MÉTODO

O tipo deste estudo é simples cego não RCT e é considerado um ensaio clínico de Fase IV (estudo pós-comercialização) para relatar a eficácia e segurança do novo medicamento.

Utilizamos a ferramenta de busca PubMed para encontrar estudos clínicos realizados para testar a eficácia e segurança da imunoterapia desenvolvida no tratamento de COVID-19 com cerca de 4.000 resultados com foco em anticorpos desenvolvidos como antivirais contra COVID-19 obtendo apenas 70 resultados dos quais REGN-COV2, um coquetel de anticorpos neutralizantes é selecionado com seu único estudo clínico até agora (REGN-COV2, um coquetel de anticorpos neutralizantes, em pacientes ambulatoriais com Covid-19), publicado no New England Journal of Medicine em 21 de janeiro de 2021.

Outro recurso utilizado para obtenção de dados é o Fact Sheet for Health Care Providers- EUA OF casirivimab e imdevimab, que fornece dados clínicos sobre o uso desse coquetel de anticorpos. O software de citação Endnote é usado para citação de referências.