Studio clinico per confrontare l'efficacia e la sicurezza della combinazione di Casirivimab e Imdevimab, Remdesivir e Favipravir in pazienti COVID-19 ospedalizzati

I. INTRODUZIONE

1.1. Panoramica e classificazione di COVID-19

COVID-19 è una malattia virale infettiva causata dalla sindrome respiratoria acuta grave-corona virus 2 (SARS CoV-2) che ha colpito un gran numero di persone in tutto il mondo con un alto tasso di mortalità. L'infezione da COVID-19 è stata classificata come:

1. Malattia lieve: individui che presentano uno qualsiasi dei vari segni e sintomi di COVID-19 (ad es. febbre, tosse, mal di gola, malessere, mal di testa, dolori muscolari, nausea, vomito, diarrea, perdita del gusto e dell'olfatto) ma che non ha respiro corto, dispnea o immagini del torace anormali.
2. Malattia moderata: individui che mostrano evidenza di malattia delle vie respiratorie inferiori durante la valutazione clinica o l'imaging e che hanno una saturazione di ossigeno (SpO2) ≥94% nell'aria ambiente a livello del mare.
3. Malattia grave: individui che hanno una pressione di saturazione dell'ossigeno (SpO2) <94% sull'aria ambiente a livello del mare, un rapporto tra la pressione arteriosa parziale dell'ossigeno e la frazione di ossigeno inspirato (PaO2/FiO2) <300 mm Hg, frequenza respiratoria >30 respiri/min, o infiltrati polmonari >50%.
4. Malattia critica: individui con insufficienza respiratoria, shock settico e/o disfunzioni di più organi.

La pandemia di Covid-19 stimola i lavori di ricerca per trovare una soluzione a questa crisi dall'inizio del 2020 ad oggi. Con la fine dell'anno 2021, sono emersi vari progressi nella farmacoterapia contro COVID-19.

1.2. Antivirali standard e controversi utilizzati nel trattamento di COVID-19 (Remdesivir e Favipravir)

Per quanto riguarda i farmaci antivirali utilizzati nel trattamento di COVID-19, Remdesivir è un antivirale standard contro COVID-19 ed è stato approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento di pazienti COVID-19 ospedalizzati lievi, moderati, gravi e critici. Altri farmaci che hanno mostrato un'attività antivirale controversa includono: favipravir, ivermectina, nitazoxanide, idrossiclorochina, ribavirina. Favipravir è diventato un antivirale standard che è stato utilizzato per il trattamento di pazienti ambulatoriali COVID-19 lievi e moderati.

1.3. Progressi nell'immunoterapia per il trattamento di COVID-19

Di recente, alla fine del 2020, si è sviluppata l'immunoterapia per colpire l'antigene del virus. La Figura 1 mostra due tipi di immunoterapia: l'immunoterapia attiva e quella passiva. L'immunoterapia attiva è quella di migliorare il corpo per produrre anticorpi contro il virus come con la vaccinazione. L'immunoterapia passiva comporta la somministrazione diretta di anticorpi preparati che agiscono specificamente contro il virus o la somministrazione di prodotti contenenti anticorpi come il plasma.

Ci sono tre bersagli affinché questi anticorpi funzionino come antivirali, tra cui:

1. anticorpi che impediscono l'attacco e l'ingresso del virus
2. anticorpi che inibiscono la replicazione e la trascrizione del virus
3. anticorpi che ostacolano varie fasi della risposta del sistema immunitario La tabella 1 include vari tipi di anticorpi in esame per il trattamento di COVID-19 e i loro bersagli.

1.4. Casirivimab e Imdevimab come cocktail di anticorpi contro COVID-19

Nel presente studio, il punto di ricerca è il cocktail di anticorpi che include REGN3048-3051 (casirivimab e imdevimab). REGN3048 e REGN3051 sono anticorpi monoclonali umani che prendono di mira la glicoproteina spike sulla superficie delle particelle virali, impedendo così l'ingresso virale nelle cellule umane attraverso la conversione dell'angiotensina recettore dell'enzima 2 (ACE2) e hanno mostrato una promettente attività antivirale e la necessità di ulteriori indagini per dimostrare il loro beneficio nei pazienti COVID.

Uno studio precedente su REGN3048-3051 ha menzionato che sia l'efficacia che la sicurezza di questo cocktail di anticorpi sono state dimostrate nel trattamento ambulatoriale di COVID-19 sia con una dose bassa (2,4 g di REGN-COV2) che alta (8,0 g di REGN-COV2) rispetto rispetto al placebo, l'efficacia è misurata come

1. Efficacia virologica Variazione media ponderata nel tempo rispetto al basale della carica virale fino al giorno 7 (scala log10) nel paziente.
2. Efficacia clinica Percentuale di pazienti con una o più visite mediche e sintomi compensati al giorno 7

La sicurezza è misurata come percentuale di pazienti trattati che manifestano reazioni correlate all'infusione e di ipersensibilità e incidenza di qualsiasi effetto avverso grave e inatteso.

Questo studio precedente ha concluso che l'efficacia è maggiore e più evidente nei pazienti ambulatoriali sieronegativi (la cui risposta immunitaria non è ancora sviluppata per produrre anticorpi contro il virus) e con pazienti ambulatoriali con carica virale al basale elevata.

Ora sono disponibili dati per questi nuovi cocktail di anticorpi. La FDA degli Stati Uniti ha concesso un'autorizzazione all'uso di emergenza (EUA) per la combinazione di casirivimab e imdevimab nel trattamento e nella profilassi post-esposizione di COVID-19 lieve e moderato negli adulti e nei pazienti ambulatoriali pediatrici (di età superiore a 12 anni e di peso non inferiore a 40 kg) con risultati positivi alla PCR del test virale diretto SARS-CoV-2 e che sono ad alto rischio di progressione a COVID-19 grave che richiede il ricovero in ospedale o causa la morte..

Al contrario, REGN3048 e REGN3051 non sono ancora autorizzati per l'uso nei pazienti:

• che sono ricoverati in ospedale a causa di COVID-19, OR
• che necessitano di ossigenoterapia a causa di COVID-19, OR
• che richiedono un aumento della velocità del flusso di ossigeno al basale a causa di COVID-19 in quelli in ossigenoterapia cronica a causa di comorbidità non correlate a COVID-19 (FDA, 2021).

Ora, casirivimab e imdevimab sono anticorpi sperimentali approvati, possono verificarsi effetti avversi gravi e inaspettati che non sono stati precedentemente segnalati con il loro uso.

Gli effetti avversi confermati includono ipersensibilità e reazioni correlate all'infusione e lo studio ha dimostrato che non vi è alcuna differenza nel profilo di sicurezza tra l'infusione endovenosa (I.V) e l'iniezione sottocutanea (S.C). I dati su uso durante gravidanza e madre che allatta sono insufficienti già. Inoltre, i dati non supportano alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti epatici e renali.

Questa combinazione di anticorpi segue una farmacocinetica lineare dopo le singole dosi endovenose con un'emivita di circa 25-37 giorni per entrambi gli anticorpi. Per quanto riguarda l'eliminazione, questa combinazione non viene metabolizzata dagli enzimi del citocromo epatico e non escreta dai reni.

Le limitazioni dello studio precedente eseguito sul cocktail di anticorpi includono:

1. breve durata del follow-up
2. non ha utilizzato molti risultati clinici rilevanti come il tasso di mortalità
3. Non è stato studiato l'effetto a lungo termine dell'efficacia antivirale nell'abbassare la carica virale sui marcatori infiammatori.
4. Studio eseguito solo su pazienti non ospedalizzati e non inclusi pazienti ospedalizzati (lo studio viene eseguito solo su pazienti ambulatoriali e non su pazienti ricoverati)

II. SCOPO DELLO STUDIO:

1. Valutare l'efficacia del cocktail di anticorpi (casirivimab e imdevimab) rispetto alla terapia antivirale standard nel ridurre la mortalità a 28 giorni nei pazienti ospedalizzati con COVID19 moderato, grave o critico
2. Valutare la sicurezza del cocktail di anticorpi (casirivimab e imdevimab) rispetto alla terapia antivirale standard monitorando l'ipersensibilità e le reazioni correlate all'infusione o altri effetti avversi significativi

III. PAZIENTI E POPOLAZIONE

265 pazienti confermati con PCR COVID-19 con indicazione per la terapia antivirale sono inclusi in questo studio e saranno randomizzati (2:1:1) in 3 gruppi

1. Gruppo A: REGN3048-3051 (cocktail di anticorpi (casirivimab e imdevimab))
2. gruppo B: Remdesivir
3. gruppo C: Favipravir

La popolazione in questo studio è composta da pazienti ricoverati in isolamento ospedale-università Mansoura.

Verrà fornito un file informatico contenente un consenso informato scritto dei pazienti inclusi. La carta non sarà uno strumento per fornire un consenso da parte dei pazienti o dei loro parenti per evitare la trasmissione dell'infezione.

IV. INTERVENTI

La popolazione inclusa in questo studio verrà assegnata in 3 gruppi con rapporti 1:2:2 per ricevere un cocktail di anticorpi o una terapia antivirale standard (remdesvir, favipravir).

I pazienti del gruppo A riceveranno REGN3048-3051 (cocktail di anticorpi (casirivimab e imdevimab)) in regime a basso dosaggio 1,2 gm (1200 mg di anticorpi combinati) diluiti in 250 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% come singola infusione endovenosa in 30-60 minuti.

I pazienti del gruppo B riceveranno Remdesivir:

Giorno 1 (dose di carico): 200 mg (due flaconcini da 100 mg) diluiti in 500 ml di soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% infusa per via endovenosa in 60 minuti Giorno 2-5 o Giorno 2-10 (dose di mantenimento): 100 mg (un flaconcino da 100 mg) in 250 ml Soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% infusa per via endovenosa in 30 minuti

I pazienti del gruppo C riceveranno Favipravir:

Giorno 1 (dose di carico): 1600 mg (8 compresse) o 1800 mg (9 compresse) per via orale o in tubo Ryle / 12 ore Giorno 2-5 o giorno 2-10 (dose di mantenimento): 600 mg (3 compresse) o 800 mg (4 compresse) per via orale o in tubo Ryle / 12 ore

I pazienti riceveranno lo standard di cura da medici, farmacisti clinici, infermieri e come guidato dal protocollo di trattamento COVID-19 egiziano.

V. METODO

Il tipo di questo studio è in singolo cieco non RCT ed è considerato uno studio clinico di fase IV (studio post-marketing) per segnalare l'efficacia e la sicurezza del nuovo medicinale.

Utilizziamo lo strumento di ricerca PubMed per trovare studi clinici eseguiti per testare l'efficacia e la sicurezza dell'immunoterapia sviluppata nel trattamento di COVID-19 con circa 4.000 risultati concentrandoci sugli anticorpi sviluppati come antivirali contro COVID-19 ottenendo solo 70 risultati da cui REGN-COV2, viene selezionato un cocktail di anticorpi neutralizzanti con il suo unico studio clinico fino ad ora (REGN-COV2, un cocktail di anticorpi neutralizzanti, in pazienti ambulatoriali con Covid-19) che viene pubblicato sul New England Journal of Medicine il 21 gennaio 2021.

Un'altra risorsa utilizzata per ottenere dati è la scheda informativa per gli operatori sanitari - EUA OF casirivimab e imdevimab che fornisce dati clinici sull'uso di questo cocktail di anticorpi. Il software di citazione delle note di chiusura viene utilizzato per la citazione dei riferimenti.