Kliininen tutkimus kasirivimabin ja imdevimabin yhdistelmän, remdesivirin ja favipraviirin tehon ja turvallisuuden vertaamiseksi sairaalahoidossa olevilla COVID-19-potilailla

I. JOHDANTO

1.1. COVID-19 yleiskatsaus ja luokitus

COVID-19 on vakavan akuutin hengitystieoireyhtymän-coronavirus 2:n (SARS CoV-2) aiheuttama tarttuva virustauti, joka on vaikuttanut suureen määrään ihmisiä kaikkialla maailmassa korkealla kuolleisuudesta. COVID-19-infektio on luokiteltu seuraavasti:

1. Lievä sairaus: Henkilöt, joilla on jokin COVID-19:n erilaisista merkeistä ja oireista (esim. kuume, yskä, kurkkukipu, huonovointisuus, päänsärky, lihaskipu, pahoinvointi, oksentelu, ripuli, maku- ja hajuaistin menetys), mutta joilla ei ole sinulla on hengenahdistusta, hengenahdistusta tai epänormaalia rintakehän kuvantamista.
2. Keskivaikea sairaus: Henkilöt, joilla on näyttöä alempien hengitysteiden sairaudesta kliinisen arvioinnin tai kuvantamisen aikana ja joiden happisaturaatio (SpO2) on ≥ 94 % huoneilmasta merenpinnan tasolla.
3. Vaikea sairaus: Henkilöt, joiden hapen kyllästyspaine (SpO2) on < 94 % huoneen ilmasta merenpinnan tasolla, hapen valtimoiden osapaineen suhde sisäänhengitetyn hapen osuuteen (PaO2/FiO2) <300 mm Hg, hengitystaajuus >30 hengitystä minuutissa tai keuhkojen infiltraatioita > 50 %.
4. Kriittinen sairaus: Henkilöt, joilla on hengitysvajaus, septinen sokki ja/tai useiden elinten toimintahäiriöt.

Covid-19-pandemia stimuloi tutkimustyötä ratkaisun löytämiseksi tähän kriisiin vuodesta 2020 vuoteen tähän päivään. Vuoden 2021 päättyessä COVID-19:n vastaisessa farmakoterapiassa on saavutettu erilaisia ​​edistysaskeleita.

1.2. Normaalit ja kiistanalaiset viruslääkkeet, joita käytetään COVID-19:n hoidossa (Remdesivir ja Favipravir)

Mitä tulee COVID-19:n hoidossa käytettyihin viruslääkkeisiin, Remdesivir on tavallinen viruslääke COVID-19:ää vastaan, ja Food and Drug Administration (FDA) on hyväksynyt sen lievien, keskivaikeiden, vaikeiden ja kriittisten sairaalahoidossa olevien COVID-19-potilaiden hoitoon. Muita lääkkeitä ovat osoittaneet kiistanalaista antiviraalista aktiivisuutta: favipraviiri, ivermektiini, nitatsoksanidi, hydroksiklorokiini, ribaviriini. Favipravirista tuli standardi viruslääke, jota on käytetty lievän ja kohtalaisen COVID-19-avopotilaiden hoitoon.

1.3. Immunoterapian edistysaskel COVID-19:n hoidossa

Viime aikoina vuoden 2020 lopulla on kehitetty immunoterapia virusantigeenin kohdentamiseksi. Kuvio 1 esittää kahden tyyppistä immunoterapiaa, joihin kuuluvat aktiivinen ja passiivinen immunoterapia. Aktiivisen immunoterapian tarkoituksena on parantaa elimistöä tuottamaan vasta-aineita viruksia vastaan ​​kuten rokottamalla. Passiivinen immunoterapia sisältää valmistettujen vasta-aineiden suoran annon, jotka toimivat spesifisesti virusta vastaan, tai vasta-aineita sisältävien tuotteiden, kuten plasman, antamisen.

Näillä vasta-aineilla on kolme tavoitetta toimia virusten vastaisina, mukaan lukien:

1. vasta-aineita, jotka estävät viruksen kiinnittymisen ja sisäänpääsyn
2. vasta-aineet, jotka estävät viruksen replikaatiota ja transkriptiota
3. vasta-aineet, jotka estävät immuunijärjestelmän vasteen eri vaiheita Taulukko 1 sisältää erilaisia ​​vasta-aineita, joita tutkitaan COVID-19:n ja niiden kohteiden hoitoon.

1.4. Kasirivimabi ja imdevimabi vasta-ainekokeilina COVID-19:ää vastaan

Tässä tutkimuksessa tutkimuskohteena on vasta-aineseos, mukaan lukien REGN3048-3051 (kasirivimabi ja imdevimabi). REGN3048 ja REGN3051 ovat ihmisen monoklonaalisia vasta-aineita, jotka kohdistuvat viruspartikkelien pinnalla olevaan piikkiglykoproteiiniin ja estävät siten viruksen pääsyn ihmisen soluihin angiotensiinin kautta. entsyymi 2 (ACE2) -reseptori, ja ne ovat osoittaneet lupaavaa antiviraalista aktiivisuutta ja tarvetta lisätutkimuksille niiden hyödyn osoittamiseksi COVID-potilailla.

Aikaisemmassa REGN3048-3051-tutkimuksessa on mainittu, että tämän vasta-aineseoksen sekä teho että turvallisuus on osoitettu COVID-19-avohoidossa sekä pienellä (2,4 g REGN-COV2:ta) että suurella (8,0 g REGN-COV2-annoksella) verrattuna verrattuna. lumelääkkeeseen, tehoa mitataan seuraavasti

1. Virologinen tehokkuus Potilaan viruskuormituksen aikapainotettu keskimääräinen muutos vuorokauteen 7 (log10-asteikko).
2. Kliininen tehokkuus Prosenttiosuus potilaista, joilla on yksi tai useampi lääkärikäynti ja oireet tasaantuivat 7. päivänä

Turvallisuus mitataan prosentteina hoidetuista potilaista, joilla on infuusioon liittyviä ja yliherkkyysreaktioita, sekä vakavien ja odottamattomien haittavaikutusten ilmaantuvuus.

Tässä aiemmassa tutkimuksessa pääteltiin, että teho on suurempi ja selvempi seronegatiivisilla avohoidoilla (jonka immuunivastetta ei ole vielä kehitetty tuottamaan vasta-aineita viruksia vastaan) ja korkean lähtötason avopotilailla.

Nyt on saatavilla tietoja näistä uusista vasta-ainecocktaileista. Yhdysvaltain FDA on sallinut hätäkäyttöluvan (EUA) kasirivimabin ja imdevimabin yhdistelmälle lievän ja keskivaikean COVID-19:n hoidossa ja altistuksen jälkeisessä profylaksiassa aikuisilla ja lasten avohoidossa (yli 12-vuotiaat ja vähintään 40 kg) joilla on positiiviset PCR-tulokset suorasta SARS-CoV-2-virustestauksesta ja joilla on suuri riski eteneä vakavaksi COVID-19:ksi, joka vaatii sairaalahoitoa tai aiheuttaa kuoleman.

Sitä vastoin REGN3048:aa ja REGN3051:tä ei edelleenkään ole hyväksytty käytettäväksi potilailla:

• jotka ovat sairaalahoidossa COVID-19, OR
• jotka tarvitsevat happihoitoa COVID-19, OR:n vuoksi
• jotka tarvitsevat COVID-19:n aiheuttaman hapen lähtönopeuden lisäämistä kroonista happihoitoa saavilla potilailla taustalla olevan ei-COVID-19-yhteissairauksien vuoksi (FDA, 2021).

Nyt kasirivimabi ja imdevimabi ovat hyväksyttyjä tutkimusvasta-aineita. Niiden käytöllä voi esiintyä vakavia ja odottamattomia haittavaikutuksia, joita ei ole aiemmin raportoitu.

Vahvistettuja haittavaikutuksia ovat yliherkkyys ja infuusioon liittyvät reaktiot, ja tutkimus on osoittanut, että suonensisäisen (I.V) infuusion ja ihonalaisen (S.C) injektion turvallisuusprofiilissa ei ole eroa. Tietoa käytöstä raskauden ja imettävän äidin aikana ei ole vielä riittävästi. Tiedot eivät myöskään tue annoksen muuttamista maksa- ja munuaispotilailla.

Tämä vasta-aineyhdistelmä noudattaa lineaarista farmakokinetiikkaa yksittäisten laskimonsisäisten annostensa jälkeen, ja molempien vasta-aineiden puoliintumisaika on noin 25-37 päivää. Mitä tulee eliminaatioon, tämä yhdistelmä ei metaboloidu maksan sytokromientsyymien toimesta, eikä se erity munuaisten kautta.

Aiemman vasta-ainekoktaililla tehdyn tutkimuksen rajoituksia ovat:

1. lyhyt seurantajakso
2. ei käyttänyt paljon kliinisesti merkittäviä tuloksia, kuten kuolleisuutta
3. Ei ole tutkittu antiviraalisen tehon pitkäaikaista vaikutusta viruskuorman alentamiseen tulehdusmarkkereihin.
4. Tutkimus suoritettiin vain ei-sairaalapotilailla, ei sairaalapotilailla (koe tehdään vain avohoidossa olevilla potilailla, ei laitospotilailla)

II. TUTKIMUKSEN TAVOITE:

1. Arvioida vasta-aineseoksen (kasirivimabi ja imdevimabi) tehoa verrattuna tavanomaiseen antiviraaliseen hoitoon 28 päivän kuolleisuuden vähentämisessä sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on kohtalainen, vaikea tai kriittinen COVID19-tauti.
2. Arvioida vasta-aineseoksen (kasirivimabi ja imdevimabi) turvallisuutta verrattuna tavanomaiseen viruslääkehoitoon seuraamalla yliherkkyys- ja infuusioon liittyviä reaktioita tai muita merkittäviä haittavaikutuksia

III. POTILAAT JA VÄESTÖ

Tässä tutkimuksessa on mukana 265 COVID-19 PCR-varmistettua potilasta, joilla on indikaatio antiviraaliseen hoitoon ja jotka satunnaistetaan (2:1:1) 3 ryhmään

1. Ryhmä A: REGN3048-3051 (vasta-ainecocktail (kasirivimabi ja imdevimabi))
2. ryhmä B: Remdesivir
3. ryhmä C: Favipravir

Tässä tutkimuksessa on potilaita, jotka ovat sairaalahoidossa Mansouran yliopiston eristyssairaalassa.

Toimitetaan tietokonetiedosto, joka sisältää mukana olevien potilaiden kirjallisen suostumuksen. Paperi ei ole väline potilaiden tai heidän omaistensa suostumiseen tartunnan leviämisen välttämiseksi.

IV. INTERVENTIOT

Tässä tutkimuksessa mukana oleva väestö jaetaan kolmeen ryhmään suhteilla 1:2:2, jotta he saavat joko vasta-aineseosta tai tavanomaista antiviraalista hoitoa (remdesvir, favipraviiri).

Ryhmän A potilaat saavat REGN3048-3051 (vasta-ainecocktail (kasirivimabi ja imdevimabi)) pieniannoksisena hoitona 1,2 g (1200 mg yhdistettyjä vasta-aineita) laimennettuna 250 ml:aan 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta yhtenä IV-infuusiona 30-60 minuutin aikana.

Ryhmän B potilaat saavat Remdesivir-valmistetta:

Päivä 1 (täyttöannos): 200 mg (kaksi 100 mg:n injektiopulloa) laimennettuna 500 ml:aan 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta infuusiona suonensisäisesti 60 minuutin aikana. Päivä 2-5 tai päivä 2-10 (ylläpitoannos): 100 mg (yksi 100 mg:n injektiopullo) 250 ml:ssa 0,9-prosenttista natriumkloridiliuosta infusoituna suonensisäisesti 30 minuutin aikana

Ryhmän C potilaat saavat Favipraviria:

Päivä 1 (latausannos): 1600 mg (8 tablettia) tai 1800 mg (9 tablettia) suun kautta tai Ryle-letkussa / 12 tuntia Päivä 2-5 tai päivä 2-10 (ylläpitoannos): 600 mg (3 tablettia) tai 800 mg (4 tablettia) suun kautta tai Ryle-putkessa / 12 tuntia

Lääkärit, kliininen farmaseutti, sairaanhoitajat ja Egyptin COVID-19-hoitoprotokollan ohjeiden mukaisesti saavat potilaat normaalisti.

V. MENETELMÄ

Tämän tutkimuksen tyyppi on yksisokkoutettu ei-RCT, ja sitä pidetään vaiheen IV kliinisenä tutkimuksena (markkinoilletulon jälkeinen tutkimus) uuden lääkkeen tehon ja turvallisuuden raportoimiseksi.

Käytämme PubMed-hakutyökalua löytääksemme kliinisiä tutkimuksia, joissa testattiin kehitetyn immunoterapian tehoa ja turvallisuutta COVID-19:n hoidossa. Tuloksilla on noin 4 000. Keskitymme vasta-aineisiin, jotka on kehitetty antiviraalisesti COVID-19:ää vastaan, ja saatiin vain 70 tulosta, joista REGN-COV2, Neutralisoiva vasta-ainecocktail on valittu toistaiseksi ainoalla kliinisellä tutkimuksellaan (REGN-COV2, neutraloiva vasta-ainecocktail, polipotilailla, joilla on Covid-19), joka on julkaistu New England Journal of Medicine -lehdessä 21.1.2021.

Toinen tietojen hankkimiseen käytetty resurssi on tietolehti terveydenhuollon tarjoajille - EUA OF casirivimab and imdevimab, joka tarjoaa kliinisiä tietoja tämän vasta-aineseoksen käytöstä. Viitteiden lainaamiseen käytetään Endnote-viittausohjelmistoa.