Klinisk undersøgelse for at sammenligne effektivitet og sikkerhed af Casirivimab og Imdevimab-kombination, Remdesivir og Favipravir hos indlagte COVID-19-patienter

I. INTRODUKTION

1.1. COVID-19 oversigt og klassificering

COVID-19 er en smitsom virussygdom forårsaget af sever acute respiratory syndrome-corona virus 2 (SARS CoV-2), der har ramt et stort antal mennesker over hele verden med høj dødelighed. COVID-19 infektion er blevet klassificeret som:

1. Mild sygdom: Personer, der har nogle af de forskellige tegn og symptomer på COVID-19 (f.eks. feber, hoste, ondt i halsen, utilpashed, hovedpine, muskelsmerter, kvalme, opkastning, diarré, tab af smag og lugt), men som ikke har har åndenød, dyspnø eller unormal brystbilleddannelse.
2. Moderat sygdom: Personer, der viser tegn på sygdom i nedre luftveje under klinisk vurdering eller billeddannelse, og som har en iltmætning (SpO2) ≥94 % på rumluft ved havoverfladen.
3. Alvorlig sygdom: Personer, der har mætningstryk af oxygen (SpO2) <94 % på rumluft ved havoverfladen, et forhold mellem arterielt partialtryk af oxygen og fraktion af indåndet oxygen (PaO2/FiO2) <300 mm Hg, respirationsfrekvens >30 vejrtrækninger/min, eller lungeinfiltrater >50 %.
4. Kritisk sygdom: Personer med respirationssvigt, septisk shock og/eller dysfunktioner i flere organer.

Covid-19-pandemien stimulerer forskningsarbejde for at finde en løsning på denne krise fra starten 2020 år og frem til nu. Med udgangen af ​​2021-året er der opstået forskellige fremskridt inden for farmakoterapi mod COVID-19.

1.2. Standard og kontroversielle antivirale midler, der anvendes til behandling af COVID-19 (Remdesivir og Favipravir)

Med hensyn til antivirale lægemidler, der anvendes til behandling af COVID-19, er Remdesivir et standard antiviralt middel mod COVID-19 og er blevet godkendt af Food and drug Administration (FDA) til behandling af milde, moderate, svære og kritiske indlagte COVID-19 patienter. Andre lægemidler har vist kontroversiel antiviral aktivitet omfatter: favipravir, ivermectin, nitazoxanid, hydroxychloroquin, ribavirin. Favipravir blev et standard antiviralt middel, som er blevet brugt til behandling af mild og moderat COVID-19 ambulante patienter.

1.3. Fremskridt inden for immunterapi til behandling af COVID-19

For nylig med udgangen af ​​2020 er der udviklet immunterapi mod virusantigen. Figur 1 viser to typer immunterapi, herunder aktiv og passiv immunterapi. Aktiv immunterapi er at forbedre kroppen til at producere antistoffer mod virus som ved vaccination. Passiv immunterapi involverer direkte administration af præparerede antistoffer, der virker specifikt mod virus eller administration af produkt indeholdende antistoffer som plasma.

Der er tre mål for disse antistoffer til at virke som antivirale, herunder:

1. antistoffer, der forhindrer virus vedhæftning og indtrængen
2. antistoffer, der hæmmer virusreplikation og transkription
3. antistoffer, der hindrer forskellige trin i immunsystemets respons Tabel 1 inkluderer forskellige typer antistoffer, der undersøges til behandling af COVID-19 og deres mål.

1.4. Casirivimab og Imdevimab som antistofcocktail mod COVID-19

I denne undersøgelse er forskningspunktet antistofcocktail inklusive REGN3048-3051 (casirivimab og imdevimab). REGN3048 og REGN3051 er humane monoklonale antistoffer, der målretter mod spike-glycoproteinet på overfladen af ​​virale partikler og forhindrer derved viral indtrængen i humane celler gennem angiotensin-konvertering. enzym 2(ACE2)-receptor og har vist lovende antiviral aktivitet og behov for yderligere undersøgelser for at bevise deres fordel hos COVID-patienter.

Tidligere undersøgelse af REGN3048-3051 har nævnt, at både effektivitet og sikkerhed af denne antistofcocktail er bevist i COVID-19 ambulant behandling i både lav (2,4 g REGN-COV2) eller høj (8,0 g REGN-COV2) dosis sammenlignet med til placebo, Effekt måles som

1. Virologisk effekt Tidsvægtet gennemsnitlig ændring fra baseline i viral load til dag 7 (log10-skala) hos patient.
2. Klinisk effekt Procentdel af patienter med et eller flere lægebesøg og symptomer udlignet på dag 7

Sikkerhed måles som procentdel af behandlede patienter, der oplever infusionsrelaterede og overfølsomhedsreaktioner og forekomst af enhver alvorlig og uventet bivirkning.

Denne tidligere undersøgelse konkluderede, at effektiviteten er større og mere indlysende hos seronegative ambulante patienter (hvis immunrespons endnu ikke er udviklet til at producere antistoffer mod virus) og med ambulante patienter med høj baseline viral load.

Nu er data tilgængelige for disse nye antistofcocktails. U.S. FDA har tilladt en Emergency Use Authorization (EUA) for kombinationen af ​​casirivimab og imdevimab i behandling og post-eksponeringsprofylakse af mild og moderat COVID-19 hos voksne og ambulante pædiatriske patienter (over 12 år og ikke mindre end 40 kg) med positive PCR-resultater af direkte SARS-CoV-2 viral testning, og som har høj risiko for progression til svær COVID-19, der kræver hospitalsindlæggelse eller forårsager død.

I modsætning hertil er REGN3048 og REGN3051 stadig ikke godkendt til brug hos patienter:

• som er indlagt på grund af COVID-19, OR
• som har behov for iltbehandling på grund af COVID-19, OR
• som har behov for en stigning i baseline oxygenflowhastighed på grund af COVID-19 hos dem i kronisk oxygenbehandling på grund af underliggende ikke-COVID-19 relateret komorbiditet (FDA, 2021).

Nu er casirivimab og imdevimab godkendte forsøgsantistoffer. Alvorlige og uventede bivirkninger kan forekomme, som ikke tidligere er rapporteret ved deres brug.

Bekræftede bivirkninger omfatter overfølsomhed og infusionsrelaterede reaktioner, og undersøgelsen har vist, at der ikke er nogen forskel i sikkerhedsprofilen mellem intravenøs (I.V) infusion og subkutan (S.C) injektion. Data om brug under graviditet og ammende mor er endnu utilstrækkelige. Data understøtter heller ikke nogen dosisjustering hos lever- og nyrepatienter.

Denne antistofkombination følger lineær farmakokinetik efter dens enkelte intravenøse doser med en halveringstid på ca. 25 til 37 dage for begge antistoffer. Med hensyn til elimination metaboliseres denne kombination ikke af leverenzymer og udskilles ikke af nyrerne.

Begrænsninger af den tidligere undersøgelse udført på antistofcocktail omfatter:

1. kort varighed af opfølgning
2. ikke brugt meget klinisk relevante resultater som dødelighed
3. Ikke undersøgt den langsigtede effekt af antiviral effekt til at sænke viral belastning på inflammatoriske markører.
4. Undersøgelse udført på kun ikke-indlagte patienter og ikke inkluderede hospitalsindlagte patienter (forsøg udføres kun på ambulante patienter og ikke indlagte patienter)

II. FORMÅL MED UNDERSØGELSEN:

1. At evaluere effektiviteten af ​​antistofcocktail (casirivimab og imdevimab) sammenlignet med standard antiviral behandling til at reducere 28-dages dødelighed hos indlagte patienter med moderat, svær eller kritisk COVID19
2. For at evaluere sikkerheden af ​​antistofcocktail (casirivimab og imdevimab) sammenlignet med standard antiviral behandling ved at overvåge overfølsomheds- og infusionsrelaterede reaktioner eller andre signifikante bivirkninger

III. PATIENTER OG BEFOLKNING

265 COVID-19 PCR-bekræftede patienter med indikation for antiviral terapi er inkluderet i denne undersøgelse og vil blive randomiseret (2:1:1) i 3 grupper

1. Gruppe A: REGN3048-3051 (antistofcocktail (casirivimab og imdevimab))
2. gruppe B: Remdesivir
3. gruppe C: Favipravir

Populationen i denne undersøgelse er patienter indlagt på isolationshospital-Mansoura-universitetet.

En computerfil indeholdende et skriftligt informeret samtykke fra inkluderede patienter vil blive udleveret. Papir vil ikke være et værktøj til at give patienter eller deres pårørende enighed om at undgå smitteoverførsel.

IV. INTERVENTIONER

Population inkluderet i denne undersøgelse vil blive opdelt i 3 grupper med 1:2:2 forhold for at modtage enten antistofcocktail eller standard antiviral terapi (remdesvir, favipravir).

Gruppe A-patienter vil modtage REGN3048-3051 (antistofcocktail (casirivimab og imdevimab) ) i lavdosis-regimen 1,2 g (1200 mg kombinerede antistoffer) fortyndet i 250 ml 0,9 % natriumchloridopløsning som enkelt I.V-infusion over 30-60 minutter.

Gruppe B-patienter vil modtage Remdesivir:

Dag 1 (påfyldningsdosis): 200 mg (to 100 mg hætteglas) fortyndet i 500 ml 0,9 % natriumchloridopløsning infunderet I.V over 60 minutter Dag 2-5 eller Dag 2-10 (vedligeholdelsesdosis): 100 mg (et 100 mg hætteglas) i 250 ml 0,9% natriumchloridopløsning infunderet I.V over 30 minutter

Gruppe C patienter vil modtage Favipravir:

Dag 1 (startdosis): 1600 mg (8 tabletter) eller 1800 mg (9 tabletter) oralt eller i Ryle-rør / 12 timer Dag 2-5 eller dag 2-10 (vedligeholdelsesdosis): 600 mg (3 tabletter) eller 800 mg (4 tabletter) oralt eller i Ryle-rør / 12 timer

Patienter vil blive modtaget standardbehandling af læger, klinisk farmaceut, sygeplejersker og som styret af den egyptiske COVID-19-behandlingsprotokol.

V. METODE

Typen af ​​denne undersøgelse er enkeltblind ikke-RCT og betragtes som et klinisk fase IV-studie (post-marketing-studie) for at rapportere effektivitet og sikkerhed af ny medicin.

Vi bruger PubMed søgeværktøj til at finde kliniske undersøgelser, der er udført for at teste effektiviteten og sikkerheden af ​​udviklet immunterapi til behandling af COVID-19 med omkring 4.000 resultater med fokus på antistoffer udviklet som antivirale mod COVID-19 og opnår kun 70 resultater, hvorfra REGN-COV2, en neutraliserende antistofcocktail er udvalgt med dets eneste kliniske studie indtil nu (REGN-COV2, en neutraliserende antistofcocktail, i ambulante patienter med Covid-19), som er offentliggjort i New England Journal of Medicine den 21. januar 2021.

En anden ressource, der bruges til at indhente data, er Fact Sheet for Health Care Providers-EUA OF casirivimab og imdevimab, som giver kliniske data om brugen af ​​denne antistofcocktail. Endnote-citationssoftware bruges til citering af referencer.