Estudio clínico para comparar la eficacia y la seguridad de la combinación de casirivimab e imdevimab, remdesivir y favipravir en pacientes hospitalizados con COVID-19

I. INTRODUCCIÓN

1.1. Resumen y clasificación de COVID-19

COVID-19 es una enfermedad viral infecciosa causada por el síndrome respiratorio agudo severo-coronavirus 2 (SARS CoV-2) que ha afectado a un gran número de personas en todo el mundo con una alta tasa de mortalidad. La infección por COVID-19 se ha clasificado como:

1. Enfermedad leve: personas que tienen cualquiera de los diversos signos y síntomas de COVID-19 (p. ej., fiebre, tos, dolor de garganta, malestar general, dolor de cabeza, dolor muscular, náuseas, vómitos, diarrea, pérdida del gusto y el olfato) pero que no tiene dificultad para respirar, disnea o imágenes de tórax anormales.
2. Enfermedad moderada: Individuos que muestran evidencia de enfermedad de las vías respiratorias inferiores durante la evaluación clínica o por imágenes y que tienen una saturación de oxígeno (SpO2) ≥94 % en el aire ambiente al nivel del mar.
3. Enfermedad grave: Individuos que tienen una presión de saturación de oxígeno (SpO2) <94 % en el aire ambiental al nivel del mar, una relación entre la presión arterial parcial de oxígeno y la fracción de oxígeno inspirado (PaO2/FiO2) <300 mm Hg, frecuencia respiratoria >30 respiraciones/min, o infiltrados pulmonares >50%.
4. Enfermedad crítica: Individuos que tienen insuficiencia respiratoria, shock séptico y/o disfunciones de múltiples órganos.

La pandemia del Covid-19 estimula trabajos de investigación para encontrar una solución a esta crisis desde que inicia el año 2020 hasta ahora. Con el cierre del año 2021 han surgido diversos avances en la farmacoterapia contra el COVID-19.

1.2. Antivirales estándar y controvertidos utilizados en el tratamiento de COVID-19 (Remdesivir y Favipravir)

Con respecto a los medicamentos antivirales utilizados en el tratamiento de COVID-19, Remdesivir es un antiviral estándar contra COVID-19 y ha sido aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de pacientes hospitalizados con COVID-19 leve, moderado, grave y crítico. Otros fármacos que han mostrado actividad antiviral controvertida incluyen: favipravir, ivermectina, nitazoxanida, hidroxicloroquina, ribavirina. Favipravir se convirtió en un antiviral estándar que se ha utilizado para el tratamiento de pacientes ambulatorios con COVID-19 leve y moderado.

1.3. Avances en inmunoterapia para el tratamiento de la COVID-19

Recientemente, a fines de 2020, se ha desarrollado la inmunoterapia para atacar el antígeno del virus. La Figura 1 muestra dos tipos de inmunoterapia que incluyen inmunoterapia activa y pasiva. La inmunoterapia activa es mejorar el cuerpo para producir anticuerpos contra el virus como por vacunación. La inmunoterapia pasiva implica la administración directa de anticuerpos preparados que actúan específicamente contra el virus o la administración de un producto que contiene anticuerpos como el plasma.

Hay tres objetivos para que estos anticuerpos funcionen como antivirales, que incluyen:

1. anticuerpos que impiden la adhesión y entrada del virus
2. anticuerpos que inhiben la replicación y transcripción del virus
3. anticuerpos que obstaculizan varios pasos de la respuesta del sistema inmunitario La Tabla 1 incluye varios tipos de anticuerpos bajo investigación para el tratamiento de COVID-19 y sus objetivos.

1.4. Casirivimab e Imdevimab como cóctel de anticuerpos contra la COVID-19

En el presente estudio, el objetivo de la investigación es el cóctel de anticuerpos que incluye REGN3048-3051 (casirivimab e imdevimab). REGN3048 y REGN3051 son anticuerpos monoclonales humanos que se dirigen a la glicoproteína del pico en la superficie de las partículas virales, evitando así la entrada viral en las células humanas a través del convertidor de angiotensina. receptor de la enzima 2 (ACE2), y han mostrado una actividad antiviral prometedora y necesitan más investigación para demostrar su beneficio en pacientes con COVID.

Un estudio anterior sobre REGN3048-3051 ha mencionado que tanto la eficacia como la seguridad de este cóctel de anticuerpos están probadas en el tratamiento de pacientes ambulatorios con COVID-19 en dosis bajas (2,4 g de REGN-COV2) o altas (8,0 g de REGN-COV2) en comparación al placebo, la eficacia se mide como

1. Eficacia virológica Cambio promedio ponderado en el tiempo desde el inicio en la carga viral hasta el día 7 (escala log10) en el paciente.
2. Eficacia clínica Porcentaje de pacientes con una o más visitas médicas y síntomas compensados ​​en el día 7

La seguridad se mide como el porcentaje de pacientes tratados que experimentan reacciones de hipersensibilidad relacionadas con la infusión y la incidencia de cualquier efecto adverso grave e inesperado.

Este estudio previo concluyó que la eficacia es mayor y más evidente en pacientes ambulatorios seronegativos (cuya respuesta inmune aún no está desarrollada para producir anticuerpos contra el virus) y pacientes ambulatorios con carga viral basal alta.

Ahora, los datos están disponibles para estos nuevos cócteles de anticuerpos. La FDA de EE. UU. ha permitido una Autorización de uso de emergencia (EUA) para la combinación de casirivimab e imdevimab en el tratamiento y la profilaxis posterior a la exposición de COVID-19 leve y moderado en adultos y pacientes ambulatorios pediátricos (más de 12 años de edad y no menos de 40 kg) con resultados positivos de PCR de pruebas virales directas de SARS-CoV-2, y que tienen un alto riesgo de progresión a COVID-19 grave que requiere hospitalización o causa la muerte.

Por el contrario, REGN3048 y REGN3051 aún no están autorizados para su uso en pacientes:

• que están hospitalizados debido a COVID-19, O
• que requieren terapia de oxígeno debido a COVID-19, O
• que requieren un aumento en la tasa de flujo de oxígeno de referencia debido a COVID-19 en aquellos con oxigenoterapia crónica debido a una comorbilidad subyacente no relacionada con COVID-19 (FDA, 2021).

Ahora, casirivimab e imdevimab son anticuerpos en investigación aprobados. Pueden ocurrir efectos adversos graves e inesperados que no se informaron previamente con su uso.

Los efectos adversos confirmados incluyen hipersensibilidad y reacciones relacionadas con la infusión y el estudio ha demostrado que no hay diferencia en el perfil de seguridad entre la infusión intravenosa (I.V) y la inyección subcutánea (S.C). Los datos sobre el uso durante el embarazo y la lactancia materna aún son insuficientes. Además, los datos no respaldan ningún ajuste de dosis en pacientes hepáticos y renales.

Esta combinación de anticuerpos sigue una farmacocinética lineal después de sus dosis intravenosas únicas con una vida media de aproximadamente 25 a 37 días para ambos anticuerpos. En cuanto a la eliminación, esta combinación no se metaboliza por las enzimas del citocromo hepático y no se excreta por los riñones.

Las limitaciones del estudio anterior realizado en el cóctel de anticuerpos incluyen:

1. corta duración del seguimiento
2. no se utilizaron muchos resultados clínicamente relevantes como la tasa de mortalidad
3. No se estudió el efecto a largo plazo de la eficacia antiviral en la reducción de la carga viral en los marcadores inflamatorios.
4. Estudio realizado solo en pacientes no hospitalizados y no incluidos pacientes hospitalizados (el ensayo se realiza solo en pacientes ambulatorios y no en pacientes hospitalizados)

II. OBJETIVO DEL ESTUDIO:

1. Evaluar la eficacia del cóctel de anticuerpos (casirivimab e imdevimab) en comparación con la terapia antiviral estándar para reducir la mortalidad a 28 días en pacientes hospitalizados con COVID19 moderado, grave o crítico
2. Evaluar la seguridad del cóctel de anticuerpos (casirivimab e imdevimab) en comparación con la terapia antiviral estándar mediante el control de la hipersensibilidad y las reacciones relacionadas con la infusión u otros efectos adversos significativos

tercero PACIENTES Y POBLACIÓN

265 pacientes confirmados por PCR de COVID-19 con indicación de terapia antiviral se incluyen en este estudio y se aleatorizarán (2:1:1) en 3 grupos

1. Grupo A: REGN3048-3051 (cóctel de anticuerpos (casirivimab e imdevimab))
2. grupo B: Remdesivir
3. grupo C: favipravir

La población de este estudio son pacientes hospitalizados en el hospital de aislamiento-universidad de Mansoura.

Se proporcionará un archivo informático que contenga un consentimiento informado por escrito de los pacientes incluidos. El papel no será una herramienta para que los pacientes o sus familiares se pongan de acuerdo para evitar la transmisión de la infección.

IV. INTERVENCIONES

La población incluida en este estudio se asignará a 3 grupos con proporciones de 1:2:2 para recibir un cóctel de anticuerpos o una terapia antiviral estándar (remdesvir, favipravir).

Los pacientes del grupo A recibirán REGN3048-3051 (cóctel de anticuerpos (casirivimab e imdevimab)) en un régimen de dosis bajas de 1,2 g (1200 mg de anticuerpos combinados) diluidos en 250 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % como infusión IV única durante 30 a 60 minutos.

Los pacientes del grupo B recibirán Remdesivir:

Día 1 (dosis de carga): 200 mg (dos viales de 100 mg) diluidos en 500 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % infundidos por vía intravenosa durante 60 minutos Días 2-5 o Días 2-10 (dosis de mantenimiento): 100 mg (un vial de 100 mg) en 250 ml Solución de cloruro de sodio al 0,9 % infundida por vía intravenosa durante 30 minutos

Los pacientes del grupo C recibirán Favipravir:

Día 1 (dosis de carga): 1600 mg (8 tabletas) o 1800 mg (9 tabletas) por vía oral o en tubo de Ryle / 12 horas Día 2-5 o día 2-10 (dosis de mantenimiento): 600 mg (3 tabletas) o 800 mg (4 tabletas) por vía oral o en tubo de Ryle / 12 horas

Los pacientes recibirán atención estándar por parte de médicos, farmacéuticos clínicos, enfermeras y según lo guíe el protocolo de tratamiento egipcio COVID-19.

V. MÉTODO

El tipo de este estudio es simple ciego no ECA y se considera un ensayo clínico de fase IV (estudio posterior a la comercialización) para informar la eficacia y seguridad de un nuevo medicamento.

Usamos la herramienta de búsqueda de PubMed para encontrar estudios clínicos que se realizaron para probar la eficacia y seguridad de la inmunoterapia desarrollada en el tratamiento de COVID-19 con aproximadamente 4,000 resultados centrándose en los anticuerpos desarrollados como antivirales contra COVID-19 obteniendo solo 70 resultados de los cuales REGN-COV2, se selecciona un cóctel de anticuerpos neutralizantes con su único estudio clínico hasta el momento (REGN-COV2, un cóctel de anticuerpos neutralizantes, en pacientes ambulatorios con Covid-19) que se publica en New England Journal of Medicine el 21 de enero de 2021.

Otro recurso utilizado para obtener datos es la Hoja informativa para proveedores de atención médica: AUE de casirivimab e imdevimab, que proporciona datos clínicos sobre el uso de este cóctel de anticuerpos. El software de citas Endnote se utiliza para citar referencias.