Badanie kliniczne porównujące skuteczność i bezpieczeństwo kombinacji kazirivimabu i imdevimabu, remdesiviru i favipraviru u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19

I. WSTĘP

1.1. Przegląd i klasyfikacja COVID-19

COVID-19 to zakaźna choroba wirusowa wywoływana przez ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej - wirus koronowy 2 (SARS CoV-2), który dotknął dużą liczbę ludzi na całym świecie z wysoką śmiertelnością. Zakażenie COVID-19 zostało sklasyfikowane jako:

1. Łagodna choroba: osoby, u których występują jakiekolwiek objawy COVID-19 (np. gorączka, kaszel, ból gardła, złe samopoczucie, ból głowy, ból mięśni, nudności, wymioty, biegunka, utrata smaku i węchu), ale nie mają duszność, duszność lub nieprawidłowe wyniki badań obrazowych klatki piersiowej.
2. Umiarkowana choroba: Osoby, u których podczas oceny klinicznej lub badań obrazowych wykazano objawy choroby dolnych dróg oddechowych i których wysycenie tlenem (SpO2) ≥ 94% w powietrzu pokojowym na poziomie morza.
3. Ciężka choroba: Osoby, u których ciśnienie nasycenia tlenem (SpO2) <94% w powietrzu pokojowym na poziomie morza, stosunek tętniczego ciśnienia parcjalnego tlenu do frakcji wdychanego tlenu (PaO2/FiO2) <300 mm Hg, częstość oddechów >30 oddechów/min lub nacieków w płucach >50%.
4. Stan krytyczny: osoby z niewydolnością oddechową, wstrząsem septycznym i/lub dysfunkcjami wielu narządów.

Pandemia Covid-19 od początku 2020 roku do chwili obecnej stymuluje prace badawcze nad znalezieniem rozwiązania tego kryzysu. Wraz z końcem 2021 roku pojawiły się różne postępy w farmakoterapii przeciwko COVID-19.

1.2. Standardowe i kontrowersyjne leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu COVID-19 (Remdesivir i Favipravir)

Jeśli chodzi o leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu COVID-19, Remdesivir jest standardowym lekiem przeciwwirusowym przeciwko COVID-19 i został zatwierdzony przez Food and Drug Administration (FDA) do leczenia hospitalizowanych pacjentów z łagodną, ​​umiarkowaną, ciężką i krytyczną postacią COVID-19. Inne leki, które wykazały kontrowersyjne działanie przeciwwirusowe, to: fawiprawir, iwermektyna, nitazoksanid, hydroksychlorochina, rybawiryna. Fawiprawir stał się standardowym lekiem przeciwwirusowym stosowanym w leczeniu pacjentów ambulatoryjnych z łagodnym i umiarkowanym przebiegiem COVID-19.

1.3. Postępy w immunoterapii w leczeniu COVID-19

Ostatnio wraz z końcem 2020 roku rozwinęła się immunoterapia ukierunkowana na antygen wirusa. Rycina 1 przedstawia dwa rodzaje immunoterapii, w tym immunoterapię czynną i pasywną. Aktywna immunoterapia polega na zwiększeniu produkcji przeciwciał przeciwko wirusowi, np. poprzez szczepienie. Immunoterapia bierna polega na bezpośrednim podaniu przygotowanych przeciwciał działających specyficznie przeciwko wirusowi lub podaniu produktu zawierającego przeciwciała, np. osocza.

Istnieją trzy cele, dla których te przeciwciała działają jako przeciwwirusowe, w tym:

1. przeciwciała, które zapobiegają przyleganiu i wnikaniu wirusa
2. przeciwciała hamujące replikację i transkrypcję wirusa
3. przeciwciała, które utrudniają różne etapy odpowiedzi układu odpornościowego Tabela 1 zawiera różne rodzaje przeciwciał, które są badane pod kątem leczenia COVID-19 i ich cele.

1.4. Casirivimab i Imdevimab jako koktajl przeciwciał przeciwko COVID-19

W niniejszym badaniu celem badań jest koktajl przeciwciał, w tym REGN3048-3051 (kasirivimab i imdevimab). REGN3048 i REGN3051 to ludzkie przeciwciała monoklonalne, których celem jest glikoproteina kolczasta na powierzchni cząstek wirusa, zapobiegając w ten sposób przedostawaniu się wirusa do komórek ludzkich przez konwertazę angiotensyny receptora enzymu 2 (ACE2) i wykazały obiecującą aktywność przeciwwirusową oraz potrzebę dalszych badań, aby udowodnić ich korzyści u pacjentów z COVID.

W poprzednim badaniu REGN3048-3051 wspomniano, że zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo tego koktajlu przeciwciał zostało udowodnione w leczeniu ambulatoryjnym COVID-19 zarówno w niskiej (2,4 g REGN-COV2), jak i wysokiej (8,0 g REGN-COV2) dawki w porównaniu placebo, Skuteczność mierzona jest jako

1. Skuteczność wirusologiczna Średnia ważona w czasie zmiana miana wirusa od wartości początkowej do dnia 7 (skala log10) u pacjenta.
2. Skuteczność kliniczna Odsetek pacjentów, u których odbyła się jedna lub więcej wizyt lekarskich, a objawy ustąpiły w dniu 7

Bezpieczeństwo mierzone jest jako odsetek leczonych pacjentów, u których wystąpiły reakcje związane z infuzją i reakcje nadwrażliwości oraz częstość występowania wszelkich poważnych i nieoczekiwanych działań niepożądanych.

To poprzednie badanie wykazało, że skuteczność jest większa i bardziej oczywista u seronegatywnych pacjentów ambulatoryjnych (u których odpowiedź immunologiczna nie jest jeszcze rozwinięta, aby wytworzyć przeciwciała przeciwko wirusowi) oraz u pacjentów ambulatoryjnych z wysokim poziomem wyjściowego miana wirusa.

Teraz dostępne są dane dotyczące tych nowych koktajli przeciwciał. Amerykańska FDA zezwoliła na dopuszczenie do stosowania w nagłych wypadkach (EUA) kombinacji kasirivimabu i imdevimabu w leczeniu i profilaktyce poekspozycyjnej łagodnego i umiarkowanego COVID-19 u dorosłych i pacjentów ambulatoryjnych pediatrii (w wieku powyżej 12 lat i nie mniejszej niż 40 kg) z dodatnimi wynikami PCR bezpośrednich testów na obecność wirusa SARS-CoV-2 i którzy są narażeni na wysokie ryzyko progresji do ciężkiego COVID-19 wymagającego hospitalizacji lub powodującego zgon.

Natomiast REGN3048 i REGN3051 nadal nie są dopuszczone do stosowania u pacjentów:

• którzy są hospitalizowani z powodu COVID-19, LUB
• którzy wymagają tlenoterapii z powodu COVID-19, LUB
• którzy wymagają zwiększenia podstawowego natężenia przepływu tlenu z powodu COVID-19 u osób poddawanych przewlekłej tlenoterapii z powodu współistniejących chorób niezwiązanych z COVID-19 (FDA, 2021).

Obecnie kasirivimab i imdevimab są zatwierdzonymi przeciwciałami do badań. Podczas ich stosowania mogą wystąpić poważne i nieoczekiwane działania niepożądane, które nie były wcześniej zgłaszane.

Potwierdzone działania niepożądane obejmują nadwrażliwość i reakcje związane z infuzją, a badanie wykazało, że nie ma różnicy w profilu bezpieczeństwa między infuzją dożylną (IV) a iniekcją podskórną (SC). Dane dotyczące stosowania w czasie ciąży i matki karmiącej są jak dotąd niewystarczające. Ponadto dane nie potwierdzają żadnego dostosowania dawki u pacjentów z wątrobą i nerkami.

Ta kombinacja przeciwciał ma liniową farmakokinetykę po podaniu pojedynczych dawek dożylnych z okresem półtrwania wynoszącym około 25 do 37 dni dla obu przeciwciał. Jeśli chodzi o eliminację, ta kombinacja nie jest metabolizowana przez enzymy cytochromu wątroby i nie jest wydalana przez nerki.

Ograniczenia poprzedniego badania przeprowadzonego na koktajlu przeciwciał obejmują:

1. krótki czas obserwacji
2. nie wykorzystano wielu istotnych klinicznie wyników, takich jak śmiertelność
3. Nie badano długoterminowego wpływu skuteczności przeciwwirusowej na obniżenie miana wirusa na markery stanu zapalnego.
4. Badanie przeprowadzone tylko na pacjentach niehospitalizowanych i nieobejmujących pacjentów hospitalizowanych (próba jest przeprowadzana tylko na pacjentach ambulatoryjnych, a nie na pacjentach hospitalizowanych)

II. CEL BADANIA:

1. Ocena skuteczności koktajlu przeciwciał (kasirivimabu i imdevimabu) w porównaniu ze standardową terapią przeciwwirusową w zmniejszaniu 28-dniowej śmiertelności u hospitalizowanych pacjentów z umiarkowanym, ciężkim lub krytycznym COVID19
2. Ocena bezpieczeństwa koktajlu przeciwciał (kasirivimab i imdevimab) w porównaniu ze standardową terapią przeciwwirusową poprzez monitorowanie nadwrażliwości i reakcji związanych z infuzją lub innych istotnych działań niepożądanych

III. PACJENTÓW I LUDNOŚCI

265 pacjentów z potwierdzonym COVID-19 PCR ze wskazaniem do leczenia przeciwwirusowego jest włączonych do tego badania i zostanie losowo przydzielonych (2:1:1) do 3 grup

1. Grupa A: REGN3048-3051 (koktajl przeciwciał (kasirivimab i imdevimab))
2. grupa B: Remdesivir
3. grupa C: Fawiprawir

Populacja w tym badaniu to pacjenci hospitalizowani w szpitalu izolacyjnym – uniwersytecie Mansoura.

Zostanie dostarczony plik komputerowy zawierający pisemną świadomą zgodę od włączonych pacjentów. Papier nie będzie narzędziem wyrażania zgody przez pacjentów lub ich bliskich na uniknięcie przeniesienia infekcji.

IV. INTERWENCJE

Populacja objęta tym badaniem zostanie przydzielona do 3 grup w stosunku 1:2:2 do otrzymywania koktajlu przeciwciał lub standardowej terapii przeciwwirusowej (remdesvir, favipravir).

Pacjenci z grupy A otrzymają REGN3048-3051 (koktajl przeciwciał (kasirivimab i imdevimab)) w schemacie z niską dawką 1,2 gm (1200 mg połączonych przeciwciał) rozcieńczonych w 250 ml 0,9% roztworu chlorku sodu w pojedynczej infuzji dożylnej przez 30-60 minut.

Pacjenci z grupy B otrzymają Remdesivir :

Dzień 1 (dawka nasycająca): 200 mg (dwie fiolki po 100 mg) rozcieńczone w 500 ml 0,9% roztworu chlorku sodu podawane w infuzji dożylnej przez 60 minut. Dzień 2-5 lub dzień 2-10 (dawka podtrzymująca): 100 mg (jedna fiolka po 100 mg) w 250 ml 0,9% roztwór chlorku sodu w infuzji dożylnej przez 30 minut

Pacjenci z grupy C otrzymają Favipravir :

Dzień 1 (dawka nasycająca): 1600 mg (8 tabletek) lub 1800 mg (9 tabletek) doustnie lub w probówce Ryle'a / 12 godzin Dzień 2-5 lub dzień 2-10 (dawka podtrzymująca): 600 mg (3 tabletki) lub 800 mg mg (4 tabletki) doustnie lub w probówce Ryle'a / 12 godz

Pacjenci będą objęci standardową opieką lekarzy, farmaceutów klinicznych, pielęgniarek oraz zgodnie z egipskim protokołem leczenia COVID-19.

V. METODA

Rodzaj tego badania to pojedyncza ślepa próba nie-RCT i jest uważany za badanie kliniczne fazy IV (badanie po wprowadzeniu do obrotu) w celu przedstawienia skuteczności i bezpieczeństwa nowego leku.

Używamy narzędzia wyszukiwania PubMed, aby znaleźć badania kliniczne, które przeprowadzono w celu sprawdzenia skuteczności i bezpieczeństwa opracowanej immunoterapii w leczeniu COVID-19 z około 4000 wyników, koncentrując się na przeciwciałach opracowanych jako przeciwwirusowe przeciwko COVID-19, uzyskując tylko 70 wyników, z których REGN-COV2, Koktajl przeciwciał neutralizujących został wybrany na podstawie dotychczasowego jedynego badania klinicznego (REGN-COV2, koktajl przeciwciał neutralizujących, u pacjentów ambulatoryjnych z Covid-19), które zostało opublikowane w New England Journal of Medicine 21 stycznia 2021 r.

Innym źródłem wykorzystywanym do pozyskiwania danych jest Arkusz informacyjny dla pracowników służby zdrowia – EUA OF casirivimab and imdevimab, który zawiera dane kliniczne dotyczące stosowania tego koktajlu przeciwciał. Oprogramowanie do cytowania przypisów końcowych służy do cytowania odniesień.